潘秋彤 陳 慧 郭素香

反復呼吸道感染(RRTI)好發(fā)于2～6歲兒童，是兒科臨床常見病。目前該病病因尚未明確，據(jù)相關研究表明，機體免疫功能異常為反復呼吸道感染的主要原因[1]。中醫(yī)認為反復呼吸道感染患兒在內(nèi)多正氣不固，在外多感受外邪，當患兒屢感外邪，正邪交爭，正虛邪戀，稍愈則復發(fā)，形成反復發(fā)作[2]，因此反復呼吸道感染的患兒多脾虛[3]。參苓白術散為培土生金代表方，出自《太平惠民和劑局方》，可治療體虛失調(diào)，脾胃虛弱，肺氣不足等癥[4]。本研究旨在通過整理參苓白術散治療兒童反復呼吸道感染臨床隨機對照試驗的文章，通過對療效、免疫功能等方面進行系統(tǒng)性Meta分析，以評價該治療在臨床中的有效性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計算機檢索中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、 維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)等，檢索時間截止為2020年9月。中文檢索“參苓白術”AND“反復呼吸道感染”，英文檢索“Shenlingbaizhu”AND“recurrent respiratory tract infection”“Shenlingbaizhu”AND“RRTI”。

1.2 納入標準①研究類型：隨機對照試驗(RCT)；②研究對象：符合反復呼吸道感染診斷標準的兒童(根據(jù)《兒童反復呼吸道感染及其診治策略》[5])；③干預措施：對照組予以其他對癥治療；試驗組予以參苓白術散治療；④結(jié)局指標：總有效率，免疫球蛋白水平(IgM、IgG、IgA)， T淋巴細胞水平(CD3+、CD4+)。

1.3 排除標準①重復文獻；②綜述類論述文獻；③試驗研究類型不符；④研究對象非兒童；⑤患兒合并其他癥狀；⑥聯(lián)合其他用藥無法辨別參苓白術散療效的相關研究。

1.4 資料提取與分析由2名研究者按要求進行文獻篩選、提取數(shù)據(jù)，并進行核對；如有分歧，交予第三方進行評估商討。提取資料包括第一作者、年份、 患兒性別年齡、病程、干預措施、結(jié)局指標等。用Cochrane偏倚風險對選取的文獻進行質(zhì)量評估。

1.5 統(tǒng)計學方法應用RevMan 5.3軟件進行 Meta 分析。二分類數(shù)據(jù)運用RR值進行統(tǒng)計，連續(xù)數(shù)據(jù)運用均值差(MD)進行統(tǒng)計，以95%置信區(qū)間表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性，同時采用I2和P進行異質(zhì)性分析。如I2<50%且P≥0.01，表明各組間無顯著異質(zhì)性，可以合并分析，運用固定效應模型進行Meta分析；如I2≥50%或P<0.01， 表明各組間存在異質(zhì)性，首先進行敏感分析，剔除異質(zhì)性大的數(shù)據(jù)，其余運用固定效應模型進行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程初篩得到文獻92篇，經(jīng)過排除重復文獻，閱讀題目、摘要以及全文，根據(jù)納入排除標準最終篩選出12篇[6-17]文獻。

2.2 納入文獻的基本信息與質(zhì)量評價

2.2.1 基本信息納入的文獻中，11篇[6-9,11-17]記錄總有效率作為結(jié)局指標， 6篇[7-10,14,15]文獻記錄了免疫球蛋白水平作為次要結(jié)局指標，還有3篇[7-9]文獻記錄了T淋巴細胞水平作為次要結(jié)局指標。見表1。

表1 納入文獻基本信息

2.2.2 文獻質(zhì)量評價運用Cochrane偏倚風險評價來評估文獻質(zhì)量。納入的13篇文獻中，僅有1篇[15]未述隨機分配，所有文獻未使用盲法，考慮到臨床治療很難使用盲法，所以盲法高風險可以忽略不計，總體來講，文獻質(zhì)量尚可。見圖1。

圖1 納入文獻質(zhì)量評價

3 結(jié)局指標的Meta分析

3.1 總有效率

3.1.1 異質(zhì)性檢驗本次研究的11篇文獻，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2=11%<50%，Q檢驗的P=0.34>0.1；提示本研究選擇的文獻之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學意義，可以選擇固定效應模型進行Meta分析。

3.1.2 固定效應模型Meta分析11個研究匯總的RR值1.24，95%置信區(qū)間為1.17～1.32，且具有統(tǒng)計學意義，Z=7.54，P<0.00001<0.05，提示試驗組總有效率優(yōu)于對照組。見圖2。

圖2 總有效率森林圖

3.2 免疫球蛋白

3.2.1 異質(zhì)性檢驗本次研究的6篇文獻，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，IgA的I2=90%>50%，Q檢驗的P<0.00001<0.1；IgG的I2=94%>50%，Q檢驗的P<0.00001<0.1；提示這2個研究選擇的文獻之間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計學意義，需要進行異質(zhì)性的查找。IgM的I2=0<50%，Q檢驗的P=0.73>0.1；提示本次研究選擇的文獻之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學意義，可以選擇固定效應模型進行Meta分析。

3.2.2 敏感性分析查找異質(zhì)原因?qū)ρ芯康?篇文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)1篇[8]文獻對IgA異質(zhì)性影響較大，去掉之后顯示余下的文獻不存在異質(zhì)性(I2=0<50%，P=0.56>0.1)；2篇[8,15]文獻對IgG異質(zhì)性影響較大，去掉之后顯示余下的文獻不存在異質(zhì)性(I2=0<50%，P=0.96>0.1)；因此分別排除之后采用固定效應模型進行Meta分析。

3.2.3 固定效應模型Meta分析研究匯總后，IgA的MD值0.37，95%CI為0.31～0.43，且具有統(tǒng)計學意義，Z=12.32，P<0.00001<0.05，IgG的MD值2.18，95%CI為1.97～2.40，且具有統(tǒng)計學意義，Z=19.68，P<0.00001<0.05，IgM的MD值0.20，95%CI為0.14～0.26，且具有統(tǒng)計學意義，Z=6.27，P<0.00001<0.05，提示試驗組的免疫球蛋白水平明顯優(yōu)于對照組。見圖3～圖5。

圖3 IgA森林圖

圖4 IgG森林圖

圖5 IgM森林圖

3.3 T淋巴細胞水平

3.3.1 異質(zhì)性檢驗本次研究的4篇文獻，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，CD3+細胞水平的Meta分析：I2=0<50%，且Q檢驗的P=0.91>0.1；CD4+細胞水平的Meta分析：I2=0<50%，且Q檢驗的P=0.7>0.1。提示這2個研究異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學意義，都可以選擇固定效應模型進行Meta分析。

3.3.2 固定效應模型Meta分析4個研究匯總的CD3+細胞的MD值8.30，95%CI為7.35～9.25；CD4+細胞的MD值為3.96，95%CI為3.09～4.83，2個研究都具有統(tǒng)計學意義，CD3+細胞的Z=17.13，P<0.00001<0.05；CD4+細胞的Z=8.89，P<0.00001<0.05；提示試驗組T淋巴細胞水平優(yōu)于對照組。見圖6、圖7。

圖6 CD3+細胞森林圖

圖7 CD4+細胞森林圖

3.4 偏倚檢驗通過繪制漏斗圖進行偏倚檢驗，可以看出漏斗圖對稱，漏斗圖對稱意味著不存在發(fā)表偏倚，本次研究的總有效率漏斗圖如圖8。

圖8 總有效率漏斗圖

4 討論

近年來，反復呼吸道感染成為兒童最常見的疾病，其發(fā)病的影響因素有很多，但是與免疫功能低下息息相關[18]，據(jù)臨床研究表明，反復呼吸道感染的患兒CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgM、IgG明顯低于健康患兒[19]。因此，在治療時多以免疫調(diào)節(jié)劑為主，例如匹多莫德、左旋咪唑等。

《靈樞·本藏》中述“衛(wèi)氣者，所以溫分肉、充皮膚、肥腠理、司開合者也”，指衛(wèi)氣在皮膚表面起著屏障作用；《素問·痹論》又述“衛(wèi)者，水谷之悍氣也，其氣慓疾滑利，不能入于脈也，故循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于胸膛”，進一步闡明了衛(wèi)氣有著抵御外邪，保護機體的作用?！鹅`樞·五味》中述“谷始入于胃，其精微者，先出于胃之兩焦，以溉五臟，別出兩行營衛(wèi)之道”，敘述了衛(wèi)氣是由飲食五谷經(jīng)過胃的消化后通過脾的運化功能等，最終形成的；且脾主肌肉，如《靈樞·五變》所述“肉不堅，腠理疏，則善病風”，脾可通過充養(yǎng)肌肉來抵御外邪；金代著名醫(yī)家李東垣提出“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，不難看出中醫(yī)中脾的功能與現(xiàn)代醫(yī)學的免疫防御功能息息相關；相關研究表明，脾虛證患者的外周血細胞存在中CD9、CD164等表達下調(diào)，提示脾虛證患者存在免疫功能紊亂[20]。

《石室秘錄》中述“治肺之法，正治甚難，當轉(zhuǎn)治以脾，脾氣有養(yǎng)，則土自生金”，肺脾在中醫(yī)五行學說中為母子關系，肺屬金，脾屬土，培土生金即用補養(yǎng)脾氣的方藥來補養(yǎng)肺氣，參苓白術散中運用大量的人參、茯苓、白術等補脾氣的藥物，利用培土生金法治療兒童反復呼吸道感染。相關大鼠實驗表明，參苓白術散可以有效提高血清IgA、IgG、IgM水平，降低血清中 TNF-α、IL-1β 及 IL-4水平，抑制氣管 NF-κB p65 表達，并增強T、 B、NK細胞反應[21，22]。這就是在中西醫(yī)角度分別對參苓白術散能提高患兒機體免疫力進行了闡述。綜合以上研究，我們可以得出結(jié)論，參苓白術散通過有效調(diào)節(jié)反復呼吸道患兒的免疫功能，取得顯著的療效。

由于樣本量有限，符合條件的文獻較少，本研究在有一定的局限性，在12篇文獻中有1篇未嚴格遵循隨機對照原則，這些客觀因素會對本研究帶來一定的誤差。我們期待對小兒反復呼吸道感染進一步研究，以更好地服務于臨床醫(yī)療。