吳玲玲，孫慧

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心一病區(qū)，呼和浩特 010000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)多發(fā)生于中老年群體，占糖尿病患者的90%以上，疾病控制率較低，近年來T2DM的發(fā)病率不斷升高，早期安全有效的治療尤為必要[1]。T2DM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，胰島素抵抗較為常見，隨著病情不斷發(fā)展，β細(xì)胞不斷減少，胰島β細(xì)胞功能下降[2]。T2DM初期常以飲食、運(yùn)動及口服藥物治療為主，可在一定程度上改善患者主要癥狀，但上述方案干預(yù)后血糖達(dá)標(biāo)率仍處于較低水平，部分患者甚至合并一系列慢性并發(fā)癥，預(yù)后不佳[3-4]。沙格列汀是近年治療T2DM的新型藥物，可促進(jìn)胰島素分泌，降糖效果顯著，但單獨(dú)口服藥物治療效果不佳[5]。研究指出，把握胰島素起始治療時機(jī)至關(guān)重要，利于獲得良好的預(yù)后[6]?；A(chǔ)及預(yù)混胰島素均是目前常用的胰島素起始治療方案，其中基礎(chǔ)胰島素方案可有效控制空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)，預(yù)混胰島素能夠同時兼顧餐后血糖[7-8]。但關(guān)于何種胰島素起始治療方案應(yīng)用于T2DM獲益更佳仍存在爭議。本研究主要觀察沙格列汀聯(lián)合不同胰島素起始治療方案應(yīng)用于T2DM患者的效果，旨在為T2DM的理想用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2019年12月在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院確診并接受治療的91例T2DM患者為研究對象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組(46例)和對照組(45例)。觀察組男25例、女21例，年齡42～74歲，平均(55.4±4.3)歲；病程1～5年，平均(2.8±0.5)年；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)19.3～29.0 kg/m2，平均(24.5±1.2) kg/m2；合并高血壓19例。對照組中男23例、女22例；年齡41～73歲，平均(55.9±4.3)歲；病程1～6年，平均(2.9±0.5)年；BMI 19.1～29.5 kg/m2，平均(24.7±1.2) kg/m2；合并高血壓17例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[9]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②通過有效生活方式及飲食干預(yù)、口服降糖藥物治療3個月后血糖仍不達(dá)標(biāo)；③患者可在本院接受定期隨診；④依從性好，且精神正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病足、糖尿病便秘等并發(fā)癥的患者；②合并甲狀腺功能異常的患者；③合并心絞痛、肝硬化或腎衰竭等功能臟器疾病的患者；④入院檢查伴低血糖的患者；⑤對胰島素或蛋白過敏的患者；⑥伴胰腺炎或腎炎等疾病的患者。

1.3方法 患者均接受常規(guī)健康教育、飲食、運(yùn)動指導(dǎo)，醫(yī)護(hù)人員告知患者胰島素治療注意事項及低血糖應(yīng)對策略；均口服沙格列汀(瑞典AstraZeneca AB公司生產(chǎn)，批號：20170512、20181105，規(guī)格：5 mg/片)治療，晨起口服，每次5 mg，每日1次。在此基礎(chǔ)上，觀察組使用預(yù)混胰島素治療，應(yīng)用門冬胰島素30注射液(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，批號：20170620、20181122，規(guī)格：3 mL/支)皮下注射，藥物初始劑量為0.2～0.4 U/kg，早、晚餐前各1次，每日2次；監(jiān)測患者血糖指標(biāo)及早餐、晚餐前后血糖水平，并適當(dāng)調(diào)整胰島素劑量，若仍不達(dá)標(biāo)，每次增加2 U，直至血糖達(dá)標(biāo)。

對照組給予基礎(chǔ)胰島素治療，應(yīng)用甘精胰島素注射液(通化東寶藥業(yè)公司生產(chǎn)，批號：20171102、20190501，規(guī)格為10 mL∶1 000單位/支)，藥物初始劑量為0.2 U/(kg·d)，每日1次，每晚睡前注射，監(jiān)測患者 FPG，并根據(jù)情況調(diào)整胰島素用量，每3～5天測量1次，若血糖不達(dá)標(biāo)，每次增加2 U，直至達(dá)標(biāo)。兩組患者均治療12周。

1.4評價指標(biāo) ①血糖：治療前、治療12周采集患者清晨空腹、餐后2 h靜脈血3～5 mL，采用iChem-520型全自動生化分析儀(日本希森美康)檢測FPG、餐后2 h血糖(2-hours postprandial glucose，2 h PG)；采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平。②胰島β細(xì)胞功能：治療前、治療12周通過穩(wěn)態(tài)模型計算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasis model assessment-β，HOMA-β)=20×空腹胰島素/(FPG-3.5)；采集患者治療前、治療12周清晨空腹靜脈血3 mL，以離心半徑為10 cm、3 000 r/min離心10 min分離血清，采用放射免疫法檢測血清C肽水平。③T2DM控制目標(biāo)達(dá)標(biāo)率：包括血脂達(dá)標(biāo)率(總膽固醇2.83～5.20 mmol/L、三酰甘油0.45～1.69 mmol/L為達(dá)標(biāo))、HbA1c達(dá)標(biāo)率(4%≤HbA1c≤6%為達(dá)標(biāo))、BMI達(dá)標(biāo)率(18.5 kg/m2≤BMI≤23.9 kg/m2為達(dá)標(biāo))。④不良反應(yīng)：記錄兩組患者低血糖(T2DM患者FPG≤3.9 mmol/L)、過敏(患者出現(xiàn)蕁麻疹、皮膚瘙癢等過敏癥狀)、體重增加(患者出現(xiàn)體重逐漸增加現(xiàn)象)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組血糖水平比較 治療前后FPG、2 h PG、HbA1c水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間FPG、2 h PG、HbA1c水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；各指標(biāo)組間和時點間存在交互作用(P<0.01)；治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12周，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于治療前(P<0.05)，觀察組FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組T2DM患者血糖水平比較

2.2兩組胰島β細(xì)胞功能比較 治療前后HOMA-β、空腹C肽水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間HOMA-β、空腹C肽水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；各指標(biāo)組間和時點間存在交互作用(P<0.01)；治療前，兩組HOMA-β、空腹C肽水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12周，兩組HOMA-β、空腹C肽水平高于治療前(P<0.05)，觀察組HOMA-β、空腹C肽水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組T2DM患者胰島β細(xì)胞功能比較

2.3兩組T2DM控制目標(biāo)達(dá)標(biāo)率比較 兩組HbA1c、血脂及BMI達(dá)標(biāo)率比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組T2DM患者T2DM控制目標(biāo)達(dá)標(biāo)率 [例(%)]

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組低血糖1例，體重增加1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為4.35%(2/46)；對照組低血糖3例，體重增加2例，過敏1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%(6/45)，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(校正χ2=1.307，P=0.253)。

3 討 論

T2DM病程長，病因復(fù)雜，年齡、家族史、高血壓等均可能是誘發(fā)T2DM的重要因素，患者生活質(zhì)量低下[10]。以往臨床常通過口服降糖藥物治療T2DM，雖然可在一定程度上降低患者的血糖水平，但隨著病情進(jìn)展，口服降糖藥物難以有效控制血糖水平[11-12]。

沙格列汀是一種新型降血糖類藥物，可通過抑制二肽基肽酶4，增強(qiáng)腸促胰素活性，延長機(jī)體腸促胰酶時間，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌，達(dá)到降低血糖的目的[13-14]。沙格列汀可糾正糖尿病患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，促進(jìn)糖代謝穩(wěn)定，且該藥物在降糖基礎(chǔ)上還可降低低血糖發(fā)生風(fēng)險[15]。但有研究證實，單獨(dú)應(yīng)用沙格列汀治療T2DM患者長期降血糖效果不佳，血糖控制不達(dá)標(biāo)率仍處于較高水平[16]。楊佳熙等[17]研究報道，約67%的T2DM患者血糖控制不達(dá)標(biāo)，尤其是單純應(yīng)用口服降糖類藥物治療的患者達(dá)標(biāo)率更低。T2DM患者早期進(jìn)行科學(xué)有效的胰島素方案進(jìn)行干預(yù)可解除患者高糖毒性，糾正高血糖狀態(tài)[18]?；A(chǔ)及預(yù)混胰島素均為常用方案，但目前關(guān)于具體何種胰島素起始治療方案應(yīng)用效果更佳尚未明確。

C肽由胰島β細(xì)胞分泌，不易被肝臟降解，代謝清除率低于胰島素，可反映機(jī)體胰島β細(xì)胞功能[19]。HOMA-β是評估糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的重要指標(biāo)[20]。本研究中，治療12周，觀察組FPG、2 h PG、HbA1c低于對照組，且HOMA-β、空腹C肽水平高于對照組，提示沙格列汀聯(lián)合預(yù)混胰島素(門冬胰島素30)治療T2DM的降糖效果更優(yōu)，更能提高胰島β細(xì)胞功能。分析其原因可能為：甘精胰島素注射方便，注入患者體內(nèi)吸收較慢，藥效維持時間長，可達(dá)24 h，可有效控制FPG，但該藥物無法有效改善餐時胰島素分泌缺陷及控制患者餐后血糖水平[21-22]。而預(yù)混胰島素可以同時提供基礎(chǔ)及餐時胰島素，在控制FPG的基礎(chǔ)上也可調(diào)節(jié)餐后血糖水平，故更利于改善β細(xì)胞分泌功能的缺陷[23-24]。Liebl等[25]研究顯示，T2DM患者每日2次注射門冬胰島素30，可使血糖快速達(dá)標(biāo)，改善患者餐時胰島素分泌缺陷，應(yīng)用效果更佳。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)論相符。此外，門冬胰島素30的使用是在沙格列汀使用的基礎(chǔ)上進(jìn)行，沙格列汀可通過增強(qiáng)促胰素活性，促進(jìn)胰島素分泌，進(jìn)而達(dá)到降低患者血糖水平的目的，兩者聯(lián)合可進(jìn)一步提高患者血糖控制效果[26]。

本研究結(jié)果顯示，兩組HbA1c、血脂及BMI達(dá)標(biāo)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示在口服降糖藥物基礎(chǔ)上，預(yù)混胰島素和基礎(chǔ)胰島素在控制目標(biāo)達(dá)標(biāo)率方面作用相似，因受研究入選標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、研究時間等因素限制，本研究結(jié)果也可能存在偏差，尚需進(jìn)一步證實。本研究結(jié)果還顯示，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但預(yù)混胰島素也存在局限性，如需患者具備嚴(yán)格規(guī)律的生活方式及飲食配合，較基礎(chǔ)胰島素作用時程短，無法完全模擬生理性胰島素分泌模式，故具體的應(yīng)用結(jié)論仍需進(jìn)一步證實。

綜上所述，沙格列汀聯(lián)合預(yù)混胰島素起始治療方案在T2DM中的應(yīng)用效果及安全性均較好，較聯(lián)合使用甘精胰島素更利于調(diào)節(jié)患者血糖水平，改善胰島β細(xì)胞功能，且不影響控制達(dá)標(biāo)率，安全性好。