陳海峰

患者男性，38歲。因“反復(fù)左側(cè)胸痛4個(gè)月余”于1999年2月13日在紹興第二醫(yī)院行B超檢查，提示兩側(cè)鎖骨上多個(gè)腫大淋巴結(jié)。2月20日在湖州市第一人民醫(yī)院行胸部X線片檢查示縱隔惡性腫瘤。3月3日轉(zhuǎn)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院接受進(jìn)一步治療，入院體格檢查：左下頸部見2 cm×2 cm、3 cm×2.5 cm淋巴結(jié)，質(zhì)硬，活動(dòng)度差，右鎖骨上見1 cm×0.9 cm淋巴結(jié)，左腋下見1.5 cm×2 cm淋巴結(jié)。行左鎖骨上淋巴結(jié)活檢，病理結(jié)果提示霍奇金淋巴瘤（混合細(xì)胞型）。4月23日、5月20日、7月1日、7月29日予ABVD方案（多柔比星40 mg，第1、15天+博來(lái)霉素15 mg，第1、15天+長(zhǎng)春新堿2 mg，第1、15天+達(dá)卡巴嗪400 mg，第1、15天，每4周重復(fù)）化療4個(gè)周期。8月18日至9月27日予放療，具體方案：直線加速器6～10 MV-X線外照，縱隔DT=5 000 cGy/25 F，雙頸部DT=50 Gy/25 F，雙腋窩下DT=50 Gy/20 F。8月26日再次行ABVD方案化療1個(gè)周期，此后定期復(fù)查。2001年8月30日復(fù)查兩側(cè)鎖骨上、腋下及縱隔淋巴結(jié)基本消失。至2011年9月6日，患者病情穩(wěn)定。

2017年3月27日患者因“心前區(qū)疼痛2 d”就診于紹興市人民醫(yī)院，查癌胚抗原0.67 μg/L、CA19-9為34.63 U/mL。心臟彩超檢查示：心包積液，二尖瓣、三尖瓣、肺動(dòng)脈瓣少量反流。血常規(guī)檢查示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.35×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.09×1012/L，血紅蛋白91g/L，血小板計(jì)數(shù)16×109/L。肌鈣蛋白＜0.01μg/L。心電圖檢查示：（1）竇性心動(dòng)過(guò)速；（2）ST段普遍抬高（Ⅱ、aVFⅠ、aVL V2～V6ST段抬高0.05～0.1 mv）；（3）左胸導(dǎo)聯(lián)QRS低電壓。入院后予心包穿刺引流。3月31日轉(zhuǎn)至浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院接受進(jìn)一步診治，入院診斷考慮“化膿性心包炎”，先后予頭孢曲松針、達(dá)托霉素針、利奈唑胺片、頭孢克肟膠囊抗感染治療，胸水及心包積液消失。5月16日因“再發(fā)伴咳嗽氣促5 d”再次就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，予胸腔穿刺引流，胸水生化檢查示：腺苷酸脫氨酶3 U/L，葡萄糖7.19 mmol/L，白蛋白26.16 g/L，乳酸脫氫酶83 U/L。胸水常規(guī)檢查示：外觀黃色、清晰，李凡他試驗(yàn)陽(yáng)性，紅細(xì)胞550 μL，嗜中性細(xì)胞百分比11%，淋巴細(xì)胞百分比89%。胸水結(jié)核菌涂片檢查未找到抗酸桿菌。血、胸水結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)陽(yáng)性。5月17日胸部CT檢查示：雙肺上葉支氣管擴(kuò)張，雙肺少許感染，雙側(cè)胸腔積液伴雙下肺膨脹不全，心包積液，心膈角淋巴結(jié)腫大。5月25日心臟彩超檢查示：心包彌漫性低回聲稍增厚，伴左、右室心外膜層心肌活動(dòng)受限，下腔靜脈增厚，二尖瓣、三尖瓣輕度反流，肺動(dòng)脈壓增高，符合縮窄性心包炎的表現(xiàn)，見圖1。經(jīng)全院多學(xué)科討論，考慮結(jié)核性心包炎。5月18日開始予異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+莫西沙星（HRZEMfx）方案診斷性抗結(jié)核治療。6月6日復(fù)查胸部CT示：雙肺胸腔積液伴左肺上葉、雙肺下葉膨脹不全，心包增厚，心包少量積液，見圖2。治療3周后行全麻下心包剝離術(shù)。6月14日術(shù)后病理檢查示：（心包）異形腺體浸潤(rùn)，結(jié)合免疫組化考慮惡性心包間皮瘤。免疫組化：CK（pan）（+），Calretinin（CR）（+），CK5/6（+），Meso-cell（Mes）（+），WT1（+），TTF1（-），CK-7（+），CD3（-），CD20（-），CD10（-），Ki-67（+），見圖3。術(shù)后患者心包縮窄癥狀未緩解，反而持續(xù)加重，腫瘤外科會(huì)診后建議化療，但患者拒絕化療出院。6月28日因“雙下肢浮腫伴少尿20 d”轉(zhuǎn)至紹興第二醫(yī)院，予平喘、抗炎、利尿等對(duì)癥治療。7月10日死于心力衰竭。

圖1 2017年5月25日心臟彩超檢查所見

圖2 2017年6月6日抗結(jié)核治療后復(fù)查胸部CT所見

圖3 2017年免疫組化結(jié)果[（心包）異形腺體浸潤(rùn)，×10]

討論心包間皮瘤發(fā)生率極低，國(guó)外一項(xiàng)大規(guī)模尸檢結(jié)果顯示其發(fā)生率在0.022‰以下[1-2]，約占所有心臟及心包原發(fā)腫瘤的2%～3%，是繼血管肉瘤、橫紋肌肉瘤之后的第三大腫瘤。該病男女比接近2∶1，低于胸膜間皮瘤3.5∶1的比例；好發(fā)年齡40～70歲，相比于胸膜或腹膜間皮瘤，發(fā)病年齡更趨于年輕化。目前關(guān)于心包間皮瘤的病因尚不明確。國(guó)外個(gè)案報(bào)道與局部區(qū)域放療相關(guān)[3-4]。心包間皮瘤無(wú)特異性表現(xiàn)，可表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、呼吸困難、心包摩擦音和奇脈，其中心包積液為最常見的表現(xiàn)，縮窄性心包炎亦可見。當(dāng)腫瘤浸潤(rùn)心肌導(dǎo)致限制型心肌病時(shí)，可出現(xiàn)心力衰竭。心包積液細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)診斷意義不大，很難鑒別惡性間皮瘤細(xì)胞和反應(yīng)性細(xì)胞。絕大多數(shù)心包間皮瘤被誤診為縮窄性心包炎，最后經(jīng)手術(shù)獲得病理組織檢查或尸檢確診。間皮瘤細(xì)胞對(duì)放療的靈敏度較高，但同時(shí)易發(fā)生放射性心肌病、慢性心包炎，心功能惡化加速，故不推薦使用[5]。手術(shù)切除間皮瘤或聯(lián)合心包部分切除僅可以達(dá)到緩解癥狀的目的，順鉑和（或）培美曲塞全身化療并不能顯著改善心包間皮瘤患者的預(yù)后。另外，對(duì)于心包填塞患者，心包積液引流是改善癥狀的有效方法[6]。

本例患者20歲時(shí)因確診霍奇金淋巴瘤而行ABVD方案化療和縱隔、雙頸部、雙腋下放療。治療結(jié)束后18年出現(xiàn)大量心包積液，心包剝離術(shù)后病理檢查確診為惡性心包間皮瘤。從心包間皮瘤發(fā)病至死亡，生存期3個(gè)月余。該患者臨床分期為ⅡA期，超過(guò)3個(gè)受侵部位，常規(guī)ABVD方案化療4個(gè)周期后再給予放療。放化療是導(dǎo)致原發(fā)惡性腫瘤的常見病因。射線長(zhǎng)期照射導(dǎo)致DNA損傷和突變，在中高劑量輻射下，細(xì)胞殺傷作用破壞組織，約束控制變異細(xì)胞增殖的效能減低，進(jìn)而誘導(dǎo)慢性放射損傷（組織凋亡或無(wú)序的高增殖）[7]。抗癌藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也可殺死正常細(xì)胞，或可導(dǎo)致正常細(xì)胞癌變?；熕幬镏翫NA-蛋白質(zhì)交聯(lián)和（或）引起DNA鏈斷裂、細(xì)胞轉(zhuǎn)化、突變及染色體畸變等，破壞血液環(huán)境[8]。此外，癌癥患者在接受長(zhǎng)期化療的同時(shí)，需要進(jìn)行大劑量激素預(yù)處理，兩者都會(huì)直接削弱人體免疫功能，導(dǎo)致機(jī)體不能有效地抑制其他器官組織發(fā)生癌變[9]。本例患者縱隔區(qū)域放療，由于受當(dāng)時(shí)技術(shù)的限制，定位不夠精確，照射可能影響到心臟。研究發(fā)現(xiàn)，放療不但會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)損害，還可引起心臟瓣膜損傷、纖維化，并可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[10]。Gujral等[11]發(fā)現(xiàn)，心臟接受照射劑量每增加1 Gy，患者出現(xiàn)心臟猝死、血流重建以及心肌梗死的概率就增加7.4%。同時(shí)ABVD方案中使用的多柔比星具有心臟毒性，會(huì)加重心臟損傷。放療聯(lián)合化療會(huì)增加心臟損傷，也會(huì)增加原發(fā)性惡性心包間皮瘤的發(fā)生率。多項(xiàng)臨床研究及病例報(bào)道均提示霍奇金淋巴瘤放療后會(huì)提高繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。國(guó)外也有1例霍奇金淋巴瘤放療后繼發(fā)心包間皮瘤的報(bào)道[14]。

目前臨床中涉及較多左胸部放療。左側(cè)乳腺癌、左肺癌、食管癌、縱隔淋巴瘤、胸腺瘤及左側(cè)胸壁轉(zhuǎn)移瘤的根治或姑息性放療均不可避免地發(fā)生照射野與心臟重疊，從而導(dǎo)致心臟損害的發(fā)生。放射性心臟損傷的發(fā)生與心臟受照射劑量、照射位置、照射技術(shù)、單次分割劑量、射線質(zhì)、是否聯(lián)合其他治療等有關(guān)。目前并沒有針對(duì)病因的特異性治療，預(yù)防其發(fā)生是最主要的措施[15]。臨床實(shí)踐中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）放射技術(shù)的改變，如適形調(diào)強(qiáng)放療、呼吸門控技術(shù)以及螺旋斷層放療等可降低心臟受照射劑量及體積[15]；（2）精確定位，縮小靶區(qū)范圍，避免在心臟上出現(xiàn)高劑量熱點(diǎn)，必要時(shí)可使用鉛擋塊；（3）要超過(guò)心臟耐受劑量，修正單次分割劑量；（4）聯(lián)合蒽環(huán)類等損害心肌的化療藥時(shí)，適當(dāng)調(diào)整化療藥及放療劑量；（5）加用保護(hù)心臟藥物治療[16]，定期心電圖檢查。但是，單純放療技術(shù)的改善并不能完全避免放射性心臟損傷的發(fā)生，今后仍需進(jìn)一步深入探索損傷發(fā)生的機(jī)制及防護(hù)措施，為減輕放射性心臟損傷提供有價(jià)值的理論依據(jù)。