吉順莉,張春燕,舒 冰

0 引言

隨著生活水平的不斷提高,冠心病發(fā)病率在逐年上升,接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneous coronary intervention,PCI)的冠心病患者數(shù)量也越來越多。此類患者圍手術(shù)期需要使用抗凝和抗血小板藥物。PCI術(shù)后血小板減少時(shí)有發(fā)生,有的患者甚至出現(xiàn)嚴(yán)重后果。本文通過臨床藥師參與1例冠心病患者PCI 術(shù)后合并血小板減少的診治過程,分析患者發(fā)生血小板減少的可能原因,為臨床合理用藥及藥師開展藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例資料

患者,男,70歲,因“胸痛1 d,加重7 h”于2018年6月26日入院。既往有高血壓病史30余年,血壓最高180/100 mmHg,平素口服“厄貝沙坦氫氯噻嗪片、硝苯地平控釋片”控制血壓,自訴血壓控制可;有糖尿病病史4年,口服“伏格列波糖片”,自訴血糖控制尚可;有吸煙史30年,20支/d?；颊? d前無明顯誘因出現(xiàn)胸痛,位于心前區(qū),呈持續(xù)性,伴大汗,無惡心嘔吐,有頭暈,無黑矇,自行服用布洛芬后癥狀緩解。7 h前患者再次出現(xiàn)胸部不適,位于心前區(qū),持續(xù)不得緩解,伴大汗淋漓。急診查TnI 21.5 μg/L,WBC 10.31×109/L,PLT 177×109/L。心電圖:竇性心律;急性廣泛前壁心肌梗死;ST-T改變;Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯。入院診斷:①冠心病、急性前壁心肌梗死(killipⅠ級(jí));②高血壓病;③2型糖尿病。

急診予以“阿司匹林300 mg,氯吡格雷300 mg”嚼服,行急診PCI術(shù),于LAD近中段植入藥物支架一枚,局部血流TIMI 3級(jí),但中遠(yuǎn)段血流未恢復(fù)。該患者血栓負(fù)荷重,給予替羅非班冠脈內(nèi)注射并且術(shù)后持續(xù)靜脈滴注36 h,術(shù)后給予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板,那曲肝素抗凝(用至7月4日),阿托伐他汀調(diào)脂穩(wěn)斑,美托洛爾緩釋片控制心室率,培哚普利改善心肌預(yù)后,泮托拉唑護(hù)胃治療。

患者7月6日PLT 108×109/L,7月9日PLT 25×109/L,停用阿司匹林和氯吡格雷,7月10日PLT 12×109/L,考慮肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥,那曲肝素已停用,給予靜注人免疫球蛋白0.4 mg/(kg·d)ivgtt qd和重組人血小板生成素注射液15 000 IU ih qd治療后，患者血小板有所回升,7月14日患者PLT 52×109/L,加用氯吡格雷 75 mg po qd后，PLT再次呈下降趨勢(shì),7月22日患者PLT 33×109/L,停用氯吡格雷。7月23日PLT達(dá)最低11×109/L,給予靜注人免疫球蛋白0.4 mg/(kg·d)ivgtt qd和注射用甲潑尼龍琥珀酸 1 mg/(kg·d)ivgtt qd后PLT逐漸回升,7月25日患者PLT 53×109/L,加用阿司匹林100 mg po qd,7月29日PLT 119×109/L,加用替格瑞洛90 mg po bid后,患者血小板未見下降。8月3日患者病情好轉(zhuǎn),予以出院,門診隨訪未出現(xiàn)血小板減少。住院期間患者的血小板趨勢(shì)圖如圖1。

圖1 患者住院期間血小板趨勢(shì)圖

2 討論

2.1 患者出現(xiàn)血小板減少的原因分析 血小板減少定義為血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L或較基線下降 50% 以上?；颊呷朐簳r(shí)血小板計(jì)數(shù)正常且規(guī)律用藥,無血液病史,入院后第9天才出現(xiàn)血小板減少,考慮為繼發(fā)性血小板減少癥。常見原因有再生障礙性貧血、脾功能亢進(jìn)、骨髓增生異常綜合征、白血病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、藥物性免疫性血小板減少、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等。患者既往有高血壓和糖尿病,患者無家族病史及血液病史,家屬拒絕行骨髓穿刺檢查?；颊甙准?xì)胞、紅細(xì)胞及血紅蛋白在正常范圍內(nèi),查風(fēng)濕病相關(guān)指標(biāo)陰性,且患者神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等相關(guān)檢查未見異常,不符合風(fēng)濕病多系統(tǒng)受累表現(xiàn),排除風(fēng)濕病?；颊呒谞钕俟δ?、肝炎病毒抗原抗體、EB病毒、柯薩奇病毒、TOUCH五項(xiàng)均未見異常,而患者治療藥物包括抗血小板藥物和抗凝等藥物。綜上,排除其他繼發(fā)性因素,考慮該患者的血小板減少情況可能由藥物所致。

患者術(shù)中及術(shù)后曾使用替羅非班。替羅非班導(dǎo)致血小板減少癥發(fā)生率為0.5%～2%,一般停藥后,平均2.1 d血小板計(jì)數(shù)可恢復(fù)[1]。該患者于6月26日術(shù)中及術(shù)后使用替羅非班36 h,停藥時(shí)患者還未發(fā)生血小板減少。此外，替羅非班的半衰期為1.5～2.0 h,時(shí)間上與患者發(fā)生血小板減少事件不吻合,排除替羅非班導(dǎo)致該患者血小板減少?；颊呷朐汉蠼o予阿司匹林抗血小板治療,阿司匹林有致血小板減少的報(bào)道[2-3]。該患者第1次血小板減少經(jīng)過治療血小板計(jì)數(shù)回升后,在未使用阿司匹林的情況下再次出現(xiàn)血小板減低,因此排除阿司匹林導(dǎo)致的血小板減少?；颊咝g(shù)中使用肝素抗凝,術(shù)后使用那曲肝素鈣抗凝。應(yīng)用肝素有時(shí)可引起血小板數(shù)目減少,即肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(Heparin-induced thrombocytopenia,HIT)。HIT分為Ⅰ型和Ⅱ型2種類型,在發(fā)生機(jī)制、時(shí)間、處理和結(jié)局等方面存在顯著差異[4]。HIT Ⅰ型通常發(fā)生在使用肝素后的1～2 d,血小板計(jì)數(shù)可輕度降低,一般不低于100×109/L,一般為良性過程。該患者血小板降低幅度大,不符合Ⅰ型HIT的特征。HIT Ⅱ型為免疫相關(guān)性,主要特征是血小板計(jì)數(shù)顯著降低、伴或不伴有嚴(yán)重血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。HIT Ⅱ型按照血小板計(jì)數(shù)下降的時(shí)間順序又可分為3種類型:①經(jīng)典型HIT(60%),血小板計(jì)數(shù)顯著降低一般發(fā)生于使用肝素后的5～10 d;②速發(fā)型HIT(30%),患者血小板計(jì)數(shù)在接觸肝素后24 h內(nèi)迅速降低;③遲發(fā)型HIT(10%),患者血小板計(jì)數(shù)顯著降低發(fā)生在停用肝素后3周之內(nèi)。該患者6月26日急診PCI術(shù)中使用普通肝素,術(shù)后使用那曲肝素鈣至7月4日,7月6日出現(xiàn)血小板減低。根據(jù)發(fā)生時(shí)間可排除速發(fā)型HIT。由于初次血小板減少考慮HIT,故停用封管用肝素?；颊叩?次血小板減少經(jīng)過治療血小板計(jì)數(shù)回升后,在未使用肝素的情況下再次出現(xiàn)血小板減低,因此考慮與肝素關(guān)聯(lián)性不大,但遲發(fā)型HIT不能完全排除。另外根據(jù)4T′s評(píng)分(4T′s HIT Score),該患者得分3分,屬于低度可能性。

患者入院后給予氯吡格雷抗血小板治療。氯吡格雷為噻吩并吡啶類抗血小板藥物,可引起血小板減少[5-6]。該患者入院后予以阿司匹林、氯吡格雷和替羅非班抗血小板治療,那曲肝素鈣抗凝。替羅非班和那曲肝素達(dá)療程后停用,后因血小板過低停用兩種抗血小板藥物,使用靜脈注射用人免疫球蛋白和重組人血小板生成素注射液后,血小板數(shù)量回升,由于初次血小板下降考慮HIT,加之患者近期支架植入術(shù)后,在血小板回升后繼續(xù)氯吡格雷抗血小板治療,4 d后血小板再次出現(xiàn)下降趨勢(shì)。

參照藥品不良反應(yīng)5條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):①患者應(yīng)用氯吡格雷前血小板正常,應(yīng)用氯吡格雷12 d后,血小板嚴(yán)重減少,用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系;②氯吡格雷說明書中已有關(guān)于血小板減少的不良反應(yīng),符合該藥已知的不良反應(yīng)類型;③患者2次血小板減少停用氯吡格雷后，血小板計(jì)數(shù)都有所回升,尤其第2次停用氯吡格雷后，血小板恢復(fù)至正常,符合停藥后反應(yīng)減輕直至消失;④患者第1次血小板減少經(jīng)治療回升以后，繼續(xù)使用氯吡格雷后，再次發(fā)生血小板嚴(yán)重減少,符合再次使用可疑藥品再次出現(xiàn)同樣反應(yīng);⑤該患者使用的可能致血小板減少的藥物有替羅非班、肝素、那曲肝素和阿司匹林,臨床藥師通過分析,可排除替羅非班和阿司匹林,肝素類藥物的可能性也很低,但不完全排除。該患者符合藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5條中的4 條,故該患者血小板減少與氯吡格雷的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為很可能。

2.2 氯吡格雷導(dǎo)致血小板減少的原因 氯吡格雷屬于噻吩并吡啶類抗血小板藥物,與噻氯匹定化學(xué)結(jié)構(gòu)極為相似。噻吩并吡啶類抗血小板藥物是較常見的可誘發(fā)血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)藥物[7]。噻氯匹定已被認(rèn)為與TTP相關(guān),其發(fā)生率大約為1/5 000～1/1 600。自1998年在美國(guó)上市以來,氯吡格雷相關(guān)的TTP陸續(xù)有所報(bào)道。氯吡格雷誘導(dǎo)的TTP發(fā)生率為1/26 000～1/8 500[7]。1998-2011年,美國(guó)FDA共接收到氯吡格雷相關(guān)TTP報(bào)告197例[8]。

TTP是一種原發(fā)性血栓性微血管病,通常表現(xiàn)為既往體健的個(gè)體發(fā)生嚴(yán)重微血管病性溶血性貧血(Microangiopathic hemolytic anemia,MAHA)和血小板減少。TTP的典型五聯(lián)征為:血小板減少、微血管病性溶血、神經(jīng)精神癥狀、腎損害和發(fā)熱。并非所有患者均有五聯(lián)征表現(xiàn),有的學(xué)者認(rèn)為，存在MAHA、血小板減少和神經(jīng)精神狀態(tài)異常3種表現(xiàn)就可診斷為TTP[9]。然而該患者僅有血小板減少一項(xiàng)表現(xiàn),沒有發(fā)生溶血性貧血、乳酸脫氫酶升高或腎功能受損,因此，判斷該患者血小板減少為氯吡格雷誘導(dǎo)的TTP證據(jù)不足。

國(guó)外已經(jīng)報(bào)道了幾例氯吡格雷導(dǎo)致的孤立性嚴(yán)重血小板減少癥,證明氯吡格雷不僅與TTP相關(guān),還與孤立性血小板減少癥相關(guān)[10-12]。幾例患者血小板減少在停用氯吡格雷并使用糖皮質(zhì)激素和(或)免疫球蛋白治療后恢復(fù)正常[13]。因此，考慮為免疫相關(guān)性血小板減少,可能由氯吡格雷相關(guān)血小板自身抗體引起[7]。

2.3 患者血小板減少后的藥物治療和監(jiān)護(hù) 患者發(fā)生第2次血小板減少后,臨床藥師建議停用氯吡格雷,同時(shí)注射用甲潑尼龍琥珀酸和靜注人免疫球蛋白進(jìn)行治療,醫(yī)生采納。靜注人免疫球蛋白為異體蛋白,用藥過程中，可能會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng),臨床藥師建議減慢滴速。大劑量激素治療過程中，患者易發(fā)生消化道出血、電解質(zhì)紊亂、血壓和血糖升高。臨床藥師對(duì)該患者進(jìn)行了重點(diǎn)監(jiān)護(hù),通過調(diào)整藥物及劑量，使血壓波動(dòng)于123～148/74～90 mmHg,餐后血糖波動(dòng)于9.0～12.0 mmol/L,血鉀在正常范圍內(nèi),并叮囑患者出現(xiàn)便秘應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生,以防用力導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高引起顱內(nèi)出血。由于兩種藥物均會(huì)增加血液黏稠度,臨床藥師建議盡量縮短使用時(shí)間,建議醫(yī)生靜注人免疫球蛋白使用3 d后，情況好轉(zhuǎn)即可停用,甲潑尼龍?jiān)谘“暹_(dá)正常范圍內(nèi)逐漸減量停用,同時(shí)監(jiān)測(cè)患者凝血指標(biāo)和心肌標(biāo)志物,患者未發(fā)生血栓事件?；颊呓邮苤委熀螅“逵?jì)數(shù)有所回升,考慮該患者近期植入藥物支架,處于血栓高發(fā)階段,7月25日患者血小板53×109/L,建議醫(yī)生加用阿司匹林,7月29日血小板計(jì)數(shù)達(dá)119×109/L,建議加用一種非噻吩并吡啶類藥物替格瑞洛抗血小板治療[14],并密切關(guān)注血小板計(jì)數(shù),醫(yī)生采納意見?；颊呒佑锰娓袢鹇搴笱“逵?jì)數(shù)未下降。患者病情好轉(zhuǎn),予以出院,門診隨訪未發(fā)生血小板下降。

3 小結(jié)

本例患者因急性心肌梗死入院,采用多種藥物抗栓治療,治療期間出現(xiàn)血小板進(jìn)行性減少。筆者作為心內(nèi)科臨床藥師,出于職業(yè)敏感性,及早判斷患者出現(xiàn)血小板減少很可能由氯吡格雷引起,并與醫(yī)生協(xié)商,給出治療建議,同時(shí)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù),患者最終未發(fā)生大出血或再梗死,血小板數(shù)量逐漸恢復(fù)正常。作為臨床藥師,在實(shí)際臨床工作中要善于發(fā)現(xiàn)問題,加強(qiáng)溝通,才能在臨床工作中發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢(shì),為患者合理用藥保駕護(hù)航。