臧丹陽，楊曙光，洪赟晢，張 一，余學(xué)慶

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心 河南省中醫(yī)藥防治呼吸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450000)

慢性支氣管炎是臨床常見疾病，為慢性下呼吸道炎癥，主要臨床癥狀包括咳嗽、胸悶、氣促等，且連續(xù)2年發(fā)作，每年發(fā)作時(shí)間在3個(gè)月以上[1-2]，多因感受風(fēng)寒、外邪侵襲、體虛勞倦等誘發(fā)疾病急性發(fā)作[3-4]。有數(shù)據(jù)顯示:我國50歲以上人群的慢性支氣管炎患病率可達(dá)15%以上[5-6]。該病發(fā)病率高，隨著年齡的增長，其患病率呈上升趨勢。慢性支氣管炎若病情控制不良，可出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作及加重，極易進(jìn)展為慢性阻塞性肺疾病[7-8]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，最終可因呼吸衰竭導(dǎo)致死亡，給患者家庭和社會造成沉重負(fù)擔(dān)[9]。目前，臨床多采用西醫(yī)常規(guī)治療，包括化痰、止咳、平喘、抗感染等[10-11]，但存在藥物毒副作用明顯和耐藥等問題，故仍需新的治療措施。中醫(yī)治療多參考“咳嗽”“哮喘”進(jìn)行辨證論治[12-14]，治療多以清肺化痰、止咳平喘為主[12-15]。麻杏石甘湯在呼吸系統(tǒng)疾病的治療中運(yùn)用廣泛。臨床研究[16]顯示，麻杏石甘湯治療慢性支氣管炎急性發(fā)作可在一定程度上提高臨床痊愈率，減輕患者咳嗽、咳痰、喘息等不適癥狀，但由于研究質(zhì)量偏低、證據(jù)級別不足，其臨床推廣運(yùn)用受到一定程度的限制?；诖耍狙芯繉β樾邮蕼?lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性支氣管炎急性發(fā)作的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)整理及評價(jià)，希冀能為該方的臨床運(yùn)用及循證醫(yī)學(xué)等研究提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(RCT)，不限盲法，語種不限(中英文)。

研究對象：年齡18～80歲，明確診斷為慢性支氣管炎急性發(fā)作的患者。

干預(yù)措施：治療組采用麻杏石甘湯化裁治療(所用方藥中必須含有麻黃、杏仁、甘草、石膏4味藥物，且其他配伍藥物不得超過6種)。

結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為臨床總有效率，次要指標(biāo)包括咳嗽消失時(shí)間、咳痰消失時(shí)間、喘息消失時(shí)間及不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)中除最先發(fā)表的文獻(xiàn)之外的其他文獻(xiàn)；②合并其他疾病的文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)不全或無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索

檢索數(shù)據(jù)庫：CNKI、WANFANG DATA、VIP、CBM、PubMed、Cochrane Library。中文檢索詞：麻杏石甘湯、麻杏甘石湯、麻黃杏仁甘草石膏湯、麻杏石甘湯加減、麻杏石甘湯加味、麻杏石甘湯化裁、支氣管炎、急性發(fā)作、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作。外文檢索詞：ma xing shi gan OR ma xing gan shi AND Bronchitis、ma xing shi gan OR ma xing gan shi AND Acute bronchitis、ma xing shi gan OR ma xing gan shi AND Acute attack of chronic bronchitis。檢索時(shí)間設(shè)定為建立數(shù)據(jù)庫至2020年6月。

1.4 文獻(xiàn)篩選

首先，根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)建立文獻(xiàn)信息提取表，由2位研究人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如有必要須進(jìn)行全文閱讀來決定文獻(xiàn)是否納入；然后，使用信息提取表對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行有效信息的提取，信息提取結(jié)束后對兩者的結(jié)果進(jìn)行對比；如遇分歧，可通過與第3位研究人員共同協(xié)商解決，最終決定是否納入文獻(xiàn)。文獻(xiàn)信息提取表采用Excel建立，文獻(xiàn)的篩選和整理工作使用NoteExpress軟件進(jìn)行。

1.5 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

使用考克蘭(Cochrane)評價(jià)手冊的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具對納入的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)：①隨機(jī)序列的生成；②分配隱藏；③設(shè)盲方法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤有無選擇性報(bào)告結(jié)局；⑥其他偏倚來源。從6個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)，文獻(xiàn)質(zhì)量等級分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、不確定風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)《傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)證據(jù)體的構(gòu)成及證據(jù)分級的建議》[17]，納入文獻(xiàn)初始質(zhì)量均為Ⅰ級。參考《基于證據(jù)體的中醫(yī)藥臨床證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)建議》[18]，對納入的RCT進(jìn)行評分及升降級，根據(jù)得分得出文獻(xiàn)最終級別。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理與森林圖的制作。連續(xù)變量資料若采用相同度量單位測量結(jié)果，則以均數(shù)差(mean difference,MD)表示；不同度量單位測量結(jié)果，用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。臨床異質(zhì)性的判斷依據(jù)包括患者的納入、研究所采用的干預(yù)措施、研究結(jié)果的選擇等。方法學(xué)異質(zhì)性的判斷依據(jù)主要為納入研究的設(shè)計(jì)方案是否存在差異。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性則根據(jù)I2判斷其異質(zhì)性大小，I2越高表明異質(zhì)性越高。在進(jìn)行Meta分析合成結(jié)果時(shí)，若I2≤50%，認(rèn)為同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model，F(xiàn)EM)；若I2>50%，說明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model，REM)，結(jié)果采用森林圖(forest plot)表示。對于異質(zhì)性較高的結(jié)果，可對納入研究進(jìn)行逐項(xiàng)排除，觀察異質(zhì)性和效應(yīng)值有無明顯變化，來判斷異質(zhì)性的來源。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)529篇，查重后剩余文獻(xiàn)233篇，通過閱讀文獻(xiàn)的題目、摘要后初步納入16篇，16篇文獻(xiàn)全文閱讀后，排除治療組方藥使用錯誤1篇、對照組藥物使用錯誤1篇，最終納入14篇[19-32]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本次共納入14項(xiàng)研究[19-32]，均為RCT，納入受試者共1 147例。其中試驗(yàn)組577例，對照組570例；最小樣本量為18例，最大樣本量為58例。試驗(yàn)組干預(yù)措施均為麻杏石甘湯加味聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(聯(lián)合治療)，麻杏石甘湯加味后總藥味數(shù)不超過10味，西藥常規(guī)治療措施包括抗感染、止咳化痰、解痙平喘等，結(jié)局指標(biāo)包括有效率、咳嗽消失時(shí)間、咳痰消失時(shí)間、喘息消失時(shí)間。見表1。

表1 麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性支氣管炎急性發(fā)作納入文獻(xiàn)特征表

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

2.3.1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)

納入文獻(xiàn)中，有6篇[19,22-24,26-27]提及了試驗(yàn)的隨機(jī)方法，均為隨機(jī)數(shù)字表法；所有試驗(yàn)均未提及盲法、不完整結(jié)局報(bào)告偏倚及選擇性報(bào)告偏倚。具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖1。

圖1 麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性支氣管炎急性發(fā)作納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3.2 文獻(xiàn)等級升降級

本研究納入14篇文獻(xiàn)，研究設(shè)計(jì)均為RCT，中醫(yī)藥研究均有其固有特點(diǎn)。為得到適合中醫(yī)藥臨床研究的證據(jù)級別，根據(jù)《傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)證據(jù)體的構(gòu)成及證據(jù)分級的建議》[17]對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行評級，所有文獻(xiàn)初始質(zhì)量均為Ⅰ級；按照《基于證據(jù)體的中醫(yī)藥臨床證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)建議》[18]對所納入的RCT進(jìn)行評分，根據(jù)評分情況進(jìn)行升降級，得出證據(jù)最終級別。具體升降級結(jié)果如表2。

表2 麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性支氣管炎急性發(fā)作納入文獻(xiàn)證據(jù)級別

2.4 結(jié)局指標(biāo)療效分析結(jié)果

2.4.1 有效率

共14篇文獻(xiàn)[19-32]報(bào)道了有效率，納入患者1 147例，其中試驗(yàn)組577例、對照組570例。結(jié)果[OR=4.75,95%CI(3.23,7.00),I2=0%,P<0.01]，提示聯(lián)合治療較單純西醫(yī)治療有效率更高。見圖2。

圖2 麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性支氣管炎急性發(fā)作有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 咳嗽消失時(shí)間

共6篇文獻(xiàn)[19-20,25-26,28,32]報(bào)道了咳嗽消失時(shí)間，納入患者430例，其中試驗(yàn)組218例、對照組212例。結(jié)果[MD=-2.25,95%CI(-3.31,-1.20)，I2=92%，P<0.01]，I2>50%，提示異質(zhì)性顯著。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果表明：聯(lián)合治療比單純西醫(yī)治療在縮短咳嗽消失時(shí)間方面療效更好。見圖3。

圖3 麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性支氣管炎急性發(fā)作咳嗽消失時(shí)間的Meta分析森林圖

2.4.3 咳痰消失時(shí)間

共5篇文獻(xiàn)[19-20,25-26,32]報(bào)道了咳痰消失時(shí)間，共納入患者366例，其中試驗(yàn)組186例、對照組180例。結(jié)果[MD=-2.11,95%CI(-2.91,-1.31),I2=82%,P<0.01],I2>50%，提示存在較大異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果表明，聯(lián)合治療比單純西醫(yī)治療在縮短咳痰癥狀時(shí)間方面存在一定優(yōu)勢。見圖4。

圖4 麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性支氣管炎急性發(fā)作咳痰消失時(shí)間的Meta分析森林圖

2.4.4 喘息消失時(shí)間

共4篇文獻(xiàn)[19,25，28，32]報(bào)道了喘息消失時(shí)間，共366例患者，其中試驗(yàn)組186例、對照組180例。結(jié)果[MD=-0.96,95%CI(-1.62,-0.31),I2=87%,P<0.01],I2>50%，提示異質(zhì)性較大。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，聯(lián)合治療比單純西醫(yī)治療在縮短喘息癥狀時(shí)間方面有一定的優(yōu)勢。見圖5。

圖5 麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性支氣管炎急性發(fā)作喘息消失時(shí)間的Meta分析森林圖

2.5 不良反應(yīng)

僅1項(xiàng)研究[25]提及不良反應(yīng)，其中治療組出現(xiàn)咽干咽癢2例、惡心嘔吐1例、心律失常1例、失眠1例，對照組出現(xiàn)咽干咽癢1例、惡心嘔吐1例、心律失常0例、失眠1例。麻杏石甘湯運(yùn)用于慢性支氣管炎急性發(fā)作期未見報(bào)道其他不良反應(yīng)。

2.6 異質(zhì)性分析

2.6.1 咳嗽消失時(shí)間

結(jié)局指標(biāo)中，咳嗽消失時(shí)間I2=92%，提示異質(zhì)性較高。對其異質(zhì)性的原因進(jìn)行探討，采用逐篇排除文獻(xiàn)法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，剔除1項(xiàng)RCT[28]后，I2=32%。究其原因，該研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)是按照1979年的慢性支氣管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，與其他研究存在較大差異；治療措施中，未明確指出使用抗生素種類，且該試驗(yàn)提及必要時(shí)使用糖皮質(zhì)激素。綜合以上因素，可能為異質(zhì)性來源。

2.6.2 咳痰消失時(shí)間

結(jié)局指標(biāo)中，咳痰消失時(shí)間I2=75%，提示異質(zhì)性較高。對其異質(zhì)性的原因進(jìn)行探討，逐一排除納入研究，進(jìn)行重新分析，Meta分析結(jié)果均提示效應(yīng)量改變差異不大，說明咳痰改善時(shí)間效應(yīng)值的敏感性低，結(jié)果穩(wěn)定。

2.6.3 喘息消失時(shí)間

結(jié)局指標(biāo)中，喘息消失時(shí)間I2=87%，提示異質(zhì)性較高。分析其異質(zhì)性來源，逐一排除納入研究后發(fā)現(xiàn)，剔除1項(xiàng)RCT[32]后，I2=38%，其西醫(yī)治療措施僅有口服氨茶堿緩釋片與氨溴索片，未聯(lián)合抗生素；其余3項(xiàng)研究[19,26,28]的對照組均服用抗生素，西醫(yī)治療措施可能為異質(zhì)性來源。

2.7 發(fā)表偏倚

通過分析總有效率指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚評價(jià)，見圖6。漏斗圖最終的結(jié)果提示為偏態(tài)分布，考慮到納入的14項(xiàng)RCT[19-32]干預(yù)組總有效率均高于對照組，不排除發(fā)表偏倚的可能。

圖6 麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性支氣管炎急性發(fā)作納入文獻(xiàn)中總有效率的倒漏斗圖

2.8 GRADE系統(tǒng)推薦分級結(jié)果

根據(jù)GRADE評級系統(tǒng)[33]，對4個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)：①納入研究對分配隱藏及盲法是否實(shí)施均未提及，故所有指標(biāo)均評價(jià)為嚴(yán)重偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②咳嗽、咳痰、喘息消失時(shí)間的異質(zhì)性分別為I2=92%、I2=75%、I2=87%，異質(zhì)性較大，而臨床有效率指標(biāo)的異質(zhì)性不顯著；③本研究所有結(jié)局無間接證據(jù)，故間接性方面可評價(jià)為不嚴(yán)重；④在精確性方面，通過考慮各研究的95%可信區(qū)間范圍，咳痰消失時(shí)間結(jié)局指標(biāo)評價(jià)為嚴(yán)重，其余指標(biāo)均評價(jià)為不嚴(yán)重。綜上所述，證據(jù)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果為：總有效率、咳嗽消失時(shí)間、喘息消失時(shí)間為中等質(zhì)量，咳痰消失時(shí)間為極低質(zhì)量。見表3。

表3 麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性支氣管炎急性發(fā)作納入文獻(xiàn)中結(jié)局指標(biāo)GRADE證據(jù)評價(jià)表

3 討 論

麻杏石甘湯為經(jīng)典名方，出自《傷寒雜病論》，該方由麻黃(去節(jié))、杏仁(去皮尖)、炙甘草、生石膏4味中藥組成。方中麻黃具有宣肺平喘之功；石膏味辛甘，性寒，清熱瀉火；杏仁降氣平喘；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏清瀉肺熱、平喘止咳之效，常用于肺系病證屬風(fēng)熱犯肺或風(fēng)寒襲表入里化熱、肺熱壅盛[34]，臨床癥見發(fā)熱、咳嗽氣促、咳痰、痰黃稠、胸悶氣喘、口干口渴、苔黃、脈數(shù)等。國醫(yī)大師伍炳彩認(rèn)為，麻杏石甘湯證的核心病機(jī)為外寒里熱，與慢性支氣管炎急性加重相合[35]。研究[36-37]顯示，麻杏石甘湯有效成分主要為麻黃堿、甘草酸、槲皮素等，可以起到解痙平喘、抗炎、抗組胺等作用，臨床可用于治療慢性支氣管炎急性發(fā)作。本研究結(jié)果顯示，麻杏石甘湯與西藥聯(lián)合治療慢性支氣管炎急性發(fā)作較單用西藥療效更佳，前者有效率高，患者咳嗽、喘息、咳痰癥狀消失時(shí)間短。僅有1項(xiàng)研究[10]報(bào)道不良反應(yīng)，兩組受試者均為31例，試驗(yàn)組出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)3例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。關(guān)于麻杏石甘湯的臨床運(yùn)用未見明顯不良反應(yīng)。

本研究存在以下不足。①在方法學(xué)上，納入的14項(xiàng)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較高。其中8篇報(bào)道僅提及隨機(jī)，未描述具體隨機(jī)方法。所有研究均未報(bào)告盲法和分配隱藏。對文獻(xiàn)進(jìn)行升降級評價(jià)后均為Ⅲ級，證據(jù)級別較低。②納入研究皆為公開發(fā)表的陽性結(jié)果，可能存在發(fā)表偏倚。③本系統(tǒng)評價(jià)納入14項(xiàng)研究，共計(jì)患者1 147例，最小樣本量為18例，最大樣本量為59例。由于最小樣本量過少，故易出現(xiàn)偏倚。此外，所納入的研究顯示均為單中心試驗(yàn)，缺乏全國性的多中心RCT來支撐本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果。④納入的研究均為聯(lián)合治療與西醫(yī)常規(guī)治療對比，單用麻杏石甘湯加減治療的RCT研究未見報(bào)道。⑤所有試驗(yàn)均未提及麻杏石甘湯的劑型，目前臨床有散裝顆粒、代煎、自煎等不同方法，3者療效對試驗(yàn)的影響存疑[38-40]。⑥麻杏石甘湯臨床適用于呼吸疾病伴風(fēng)邪犯表、邪熱壅肺證，核心病機(jī)為外感風(fēng)寒或入里化熱，而所納入研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)均未提及中醫(yī)證型，可能存在混入其他證候如痰濕阻肺、燥邪犯肺等受試者，從而影響了療效判定。

綜上所述，麻杏石甘湯加減聯(lián)合西藥可以改善慢性支氣管炎急性發(fā)作患者的咳嗽、喘息、咳痰等癥狀，優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，但證據(jù)級別較低。在方法學(xué)質(zhì)量方面，仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、研究過程規(guī)范、報(bào)告詳細(xì)的RCT來提高證據(jù)強(qiáng)度，尤其在隨機(jī)方法、盲法、試驗(yàn)中心數(shù)量等方面格外注意。在不良反應(yīng)報(bào)道等方面，應(yīng)詳細(xì)、誠實(shí)地記錄，最大程度避免在今后的臨床運(yùn)用中出現(xiàn)安全性問題。