劉宇昊，高文昌，陰魯鑫

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysm subarachnoid hemorrhage，aSAH）是一種復(fù)雜且致命的疾病，盡管近年來對aSAH的治療已取得進(jìn)展，但預(yù)后仍很差。越來越多的研究證明神經(jīng)炎性及相關(guān)的免疫抑制與腦血管疾病的病變進(jìn)程及預(yù)后密切相關(guān)[1,2]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lympho-cyte ratio，NLR）作為易于獲取的生物標(biāo)志物，為近年來研究較多的炎癥指標(biāo)。目前已證實(shí)，NLR和腦血管疾病的發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，對高血壓腦出血、急性腦梗死患者的功能結(jié)局有較好的預(yù)測作用[3,4]。但NLR對SAH的相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少，因此，本研究擬探討aSAH患者入院時(shí)外周血NLR與功能結(jié)局的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性連續(xù)收集2017年1月至2019年6月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的aSAH患者398例，男128例，女270例；年齡5～85歲，平均（57.8±11.7）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次發(fā)病，且為急性起病，并經(jīng)影像學(xué)檢查確診為aSAH；在發(fā)病24 h內(nèi)到達(dá)我院并完善相關(guān)影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查；均在發(fā)病3 d行開顱動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)夾閉動(dòng)脈瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：外傷性或血管造影未發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤的蛛網(wǎng)膜下腔出血；未破裂或無癥狀的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；既往有腦血管疾病病史如腦出血、腦血管畸形等；近1月服用激素、免疫抑制劑、抗菌藥物；近期有感染或免疫系統(tǒng)疾病病史；未手術(shù)治療或行介入治療；多發(fā)動(dòng)脈瘤且有動(dòng)脈瘤未在術(shù)中夾閉；臨床資料不完善。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

收集所有受試者詳細(xì)的病史資料，包括性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、冠心病史等。入院時(shí)采用Hunt-Hess量表、世界神經(jīng)外科醫(yī)師聯(lián)盟的蛛網(wǎng)膜下腔出血分級量表（World Federation of Neurosurgical Societies-SAH，WFNs SAH）進(jìn)行評估。所有受試者在發(fā)病24 h內(nèi)且在手術(shù)之前采集靜脈血，測定白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值、淋巴細(xì)胞絕對值等，計(jì)算NLR。入院后立即完善頭顱CT檢查，明確診斷為aSAH，并行頭顱CTA或DSA檢查，明確動(dòng)脈瘤診斷及動(dòng)脈瘤位置，同時(shí)根據(jù)神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果采用改良Fisher量表進(jìn)行評分。發(fā)病后3月時(shí)，通過門診、電話等隨訪方式根據(jù)改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評估患者預(yù)后，mRS評分＜3分納入預(yù)后良好組，mRS≥3分納入預(yù)后不良組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS23.0軟件分析數(shù)據(jù)。應(yīng)用Kolmogorov-Smirnov方法檢驗(yàn)資料是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)及四分位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析結(jié)果中P＜0.05的因素作為因變量納入多因素Logistic回歸分析，并進(jìn)行受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析以確定入院時(shí)NLR預(yù)測預(yù)后的最佳截?cái)嘀狄约懊舾卸?、特異度。將NLR以最佳截?cái)嘀禐榻攸c(diǎn)轉(zhuǎn)化為二分類變量以評估NLR對結(jié)局指標(biāo)的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征及單因素分析

與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組的年齡更大，高血壓患者更多，Hunt-Hess評分、WFNS SAH評分更高，F(xiàn)isher評分更高，入院時(shí)NLR更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；其余基線資料的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 2組基線特征比較

2.2 預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，入院時(shí)NLR、發(fā)病年齡、Hunt-Hess評分增加和Fisher評分增加是aSAH 3月不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），高血壓病史、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與預(yù)后無關(guān)（均P＞0.05），見表2。

表2 3月預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.3 NLR與功能預(yù)后的關(guān)聯(lián)

在ROC分析中，入院時(shí)NLR為11.6確定為區(qū)分3月時(shí)mRS評分預(yù)后良好與預(yù)后不良的最佳臨界閾值，曲線下面積為0.794（95%CI0.749～0.839，P＜0.001），最大Youden指數(shù)0.471，其敏感度為78.6%，特異度為68.6%。將NLR以11.6為截點(diǎn)轉(zhuǎn)化為二分類變量以評估NLR對結(jié)局指標(biāo)的影響，可見肺炎發(fā)生率及3月mRS預(yù)后與入院時(shí)NLR相關(guān)（P＞0.05），見表3、圖1。

圖1 NLR預(yù)測aSAH患者預(yù)后的ROC曲線

表3 二分類后的NLR與功能結(jié)局的關(guān)系[例(%)]

3 討論

在過去幾年中，神經(jīng)炎癥已成為神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄓ绕涫悄X血管疾病）中一個(gè)新興的話題。其中，從臨床上最常用的實(shí)驗(yàn)室檢查——血常規(guī)中獲得的NLR，被認(rèn)為是成熟的生物標(biāo)志物，已被證明與高血壓性腦出血和缺血性腦卒中的預(yù)后相關(guān)[5,6]。本研究證明入院時(shí)NLR與aSAH患者的功能結(jié)局獨(dú)立相關(guān)，并可作為院內(nèi)肺炎發(fā)病的預(yù)測指標(biāo)。

NLR作為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，整合了兩種作用不同的炎癥細(xì)胞，具有誘導(dǎo)和介導(dǎo)炎癥作用的中性粒細(xì)胞，以及有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能和減輕炎癥的淋巴細(xì)胞。因此NLR被認(rèn)為是反映全身炎癥反應(yīng)的有效指標(biāo)，比單一的白細(xì)胞計(jì)數(shù)或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)更好地反映炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度。高NLR值往往提示中性粒細(xì)胞細(xì)胞計(jì)數(shù)升高并伴隨淋巴細(xì)胞耗竭。動(dòng)脈瘤破裂后，大量浸潤的中性粒細(xì)胞會(huì)在顱內(nèi)釋放炎癥和細(xì)胞毒性介質(zhì)，增加毛細(xì)血管通透性、破壞血腦屏障，從而導(dǎo)致腦組織腫脹，加重腦組織繼發(fā)損傷[7]；同時(shí)激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸，促進(jìn)內(nèi)源性兒茶酚胺及糖皮質(zhì)激素大量分泌，使具有免疫抑制的淋巴細(xì)胞耗竭[8]。因此，NLR作為發(fā)病早期炎性反應(yīng)的指標(biāo)可提示患者病情的嚴(yán)重程度并有效評估預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，在ROC曲線中，NLR判斷aSAH患者預(yù)后的最佳截?cái)嘀禐?1.6，明顯高于高血壓腦出血和缺血性卒中的同類研究，趙巖等[9]研究指出NLR對于預(yù)測缺血性卒中預(yù)后的最佳截?cái)嘀禐?.52，楊小旺等[10]研究指出NLR對于急性腦出血預(yù)后判斷的最佳截?cái)嘀禐?.34。推測原因主要是因?yàn)閯?dòng)脈瘤破裂時(shí)直接破壞了血腦屏障，大量血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，導(dǎo)致aSAH比其他腦血管意外有著更強(qiáng)的炎性和應(yīng)激反應(yīng)[11]。同時(shí)NLR比值與年齡和種族有關(guān)[12]，aSAH患者的發(fā)病平均年齡要低于高血壓腦出血和缺血性卒中，這也是可能的影響因素。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，雖然高血壓不是aSAH患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但預(yù)后不良組的高血壓患者比例明顯高于預(yù)后良好組，這和既往研究結(jié)果一致[13]。但和既往研究相反的是，本研究中并未發(fā)現(xiàn)新發(fā)腦梗死與高NLR值相關(guān)。

本研究的不足之處在于缺乏前瞻性和多中心設(shè)計(jì)，并且采集的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)中缺乏兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素等血清內(nèi)分泌指標(biāo)，導(dǎo)致對于NLR評估預(yù)后的機(jī)制分析缺乏數(shù)據(jù)支持。盡管實(shí)驗(yàn)可以證明入院時(shí)aSAH患者NLR值與短期功能預(yù)后相關(guān)，但對于背后的機(jī)制仍知之甚少。本研究雖然保證所有患者的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均在發(fā)病24 h內(nèi)采集，但通過部分在24 h內(nèi)多次復(fù)查血常規(guī)的患者資料發(fā)現(xiàn)，即使在24 h內(nèi)，NLR仍會(huì)有巨大波動(dòng)，對于發(fā)病早期NLR波動(dòng)的趨勢和峰值時(shí)間仍缺乏足夠研究。

綜上所述，高NLR值是aSAH預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，作為易于獲取的實(shí)驗(yàn)室資料，值得推廣使用。但仍需要繼續(xù)前瞻性的多中心設(shè)計(jì)研究NLR在疾病早期的變化趨勢以及評估預(yù)后的最佳截?cái)帱c(diǎn)。