張加輝，趙志新，崔杰，鄭新成，姜?jiǎng)贃|

（杭州市第三人民醫(yī)院 放射科，浙江 杭州 310009）

腫塊型肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma，MF-ICC）是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的主要亞型，占79%～86%，起源于赫林管的祖細(xì)胞，預(yù)后較差，易復(fù)發(fā)[1-2]。先前的一些研究揭示了有關(guān)MF-ICC的臨床特征、病理特征、生存結(jié)果及預(yù)后因素，但均未納入影像組學(xué)特征，而影像組學(xué)可將視覺影像信息轉(zhuǎn)化為深層次的特征來進(jìn)行量化研究，在腫瘤病灶提取、定性、療效評估及預(yù)后預(yù)測方面具有較高的價(jià)值[3-4]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，從影像組學(xué)預(yù)測模型列線圖中獲得的風(fēng)險(xiǎn)評分在預(yù)測肝細(xì)胞肝癌復(fù)發(fā)和術(shù)后總生存期方面優(yōu)于傳統(tǒng)的臨床分期系統(tǒng)[5]。本次回顧性研究是整合MRI影像組學(xué)特征和臨床特征來探索影響MF-ICC術(shù)后生存的關(guān)鍵因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集2015年10月至2017年5月在杭州市第三人民醫(yī)院行外科手術(shù)切除的MF-ICC患者42例，其中男24例，女18例，年齡36～72歲，病灶42個(gè)，腫瘤直徑2.0～12.2 cm。手術(shù)方式包括半肝切除或擴(kuò)大半肝切除術(shù)、肝葉切除術(shù)、肝段切除術(shù)及肝局部切除術(shù)。所有患者均有詳細(xì)的臨床信息，腫瘤病灶均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)。納入本次研究的臨床特征包括性別、年齡、大血管侵犯、肝門及后腹膜淋巴結(jié)、腫瘤病灶大小、血清病毒標(biāo)志物、手術(shù)方式及腫瘤標(biāo)志物（AFP、CA199、鐵蛋白）。

1.2 影像學(xué)檢查方法

所有患者術(shù)前1 個(gè)月內(nèi)行肝臟MRI平掃+增強(qiáng)檢查，采用GE signa HDxt 1.5T超導(dǎo)MRI成像儀對患者多模態(tài)采集。肝臟軸位常規(guī)T2WI掃描參數(shù)：TR 9 000 ms，TE 87.5 ms，F(xiàn)OV 42 cm×28.5 cm，矩陣288×224，層厚6 mm。肝臟軸位常規(guī)DWI掃描參數(shù)：TR 2 000 ms，TE 68.5 ms，F(xiàn)OV 42 cm×28.5 cm，矩陣，128×128，層厚6 mm，取b值分別為0和800 s/m2。

肝臟軸位MRI常規(guī)增強(qiáng)掃描：采用屏氣T1WI壓脂（T1WIFS）肝臟容積快速采集（LAVA）掃描序列，TR/TE（3.2 ms/1.5 ms），矩陣256×166，層厚5 mm，F(xiàn)OV 40 cm×32 cm，采用高壓注射器（Optitar LE）以2.5 mL/s的流率肘靜脈內(nèi)團(tuán)注0.1 mmol/kg的對比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA），之后同樣流率注射15 mL 生理鹽水，對比劑注射20 s、60 s和150 s后分別采集動(dòng)脈期、門脈期和平衡期肝臟圖像。

1.3 隨訪

通過電話隨訪，隨訪頻率為每半年1次，隨訪截止時(shí)間2020年11月15日，手術(shù)至死亡或末次隨訪日期為總生存時(shí)間（overall survival，OS）。

1.4 影像組學(xué)分析

應(yīng)用專用AK軟件（analysis kit，GE）分析腫瘤目標(biāo)的異質(zhì)性來獲取定量的影像組學(xué)特征，腫瘤病灶標(biāo)注由具有8 年放射科工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師手動(dòng)勾畫病灶的所有層面，軟件自動(dòng)融合各層面病灶，最終呈現(xiàn)出3D形態(tài)，并獲取定量影像組學(xué)特征參數(shù)。磁共振平衡期腫瘤病灶顯示最清晰，易于病灶標(biāo)注，因此納入本次研究的是磁共振增強(qiáng)平衡期（equilibration phase，EP）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及計(jì)算公式

由于影像組學(xué)定量特征參數(shù)之間數(shù)值范圍差距較大，因此采用標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)方法（Z-Score）對變量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，將不同量級的數(shù)據(jù)統(tǒng)一轉(zhuǎn)化為同一個(gè)量級，統(tǒng)一用計(jì)算出的Z-Score值進(jìn)行衡量，以保證數(shù)據(jù)之間的可比性。影響預(yù)后的單因素分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并計(jì)算MF-ICC患者1年和3年的術(shù)后生存率。

Z-Score的計(jì)算公式如下：

其中x是原始數(shù)據(jù)，μ是全部數(shù)據(jù)的均值，分母為標(biāo)準(zhǔn)方差。

2 結(jié)果

2.1 臨床及影像組學(xué)特征

納入本次研究的10個(gè)臨床特征，包括性別、年齡、大血管侵犯、肝門及后腹膜淋巴結(jié)、腫瘤病灶大小、血清病毒標(biāo)志物、手術(shù)方式及腫瘤標(biāo)志物（AFP、CA199、鐵蛋白），磁共振增強(qiáng)平衡期共獲取9 個(gè)一階影像組學(xué)特征，包括Maxintensity（最大值）、MinIntensity（最小值）、MeanValue（均值）、Std-Deviation（標(biāo)準(zhǔn)差）、Skewness（偏度）、Kurtosis（峰 度）、Uniformity（均勻度）、Energy（能量）及Entropy（熵）。

2.2 患者術(shù)后總生存時(shí)間及Cox多因素回歸分析

MF-ICC 患者Kaplan-Meier生存曲線見圖1。MF-ICC組患者中位總生存時(shí)間為26.7（0.9～50.1）個(gè)月，1、3年總生存率為85.7%、64.2%。單因素方差顯示臨床特征中的大血管侵犯、淋巴結(jié)腫大、腫瘤大小、腫瘤指標(biāo)（鐵蛋白陽性）及影像組學(xué)特征（最小值、均值、偏度、均勻度）在MF-ICC存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（表2）。將4個(gè)影像組學(xué)特征參數(shù)及4個(gè)臨床參數(shù)納入Cox回歸模型進(jìn)行分析，其中臨床特征（大血管侵犯、淋巴結(jié)腫大）和影像組學(xué)特征（均勻度）是影響MF-ICC患者術(shù)后總生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表2 MF-ICC患者手術(shù)切除預(yù)后單因素分析

表3 結(jié)合臨床及影像組學(xué)特征參數(shù)對MF-ICC患者總生存時(shí)間行多因素Cox模型分析

圖1 MF-ICC（n=42）患者的Kaplan-Meier生存曲線

表1 磁共振增強(qiáng)平衡期獲取的一階量化影像組學(xué)特征

3 討論

MF-ICC是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌最常見的亞型，惡性程度較高，即使行根治性手術(shù)切除，殘留肝也極有可能復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。既往文獻(xiàn)報(bào)道患者1、3年生存率分別為95.7%、50.9%[6]，本組MF-ICC患者術(shù)后1、3年生存率分別為85.7%、64.2%，其中術(shù)后3年生存率略高于既往研究結(jié)果。先前的研究報(bào)告了MF-ICC的幾種預(yù)后因素，包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、根治性手術(shù)切除、腫瘤分期、血管侵犯、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和術(shù)前腫瘤標(biāo)志物[7]，這些預(yù)后因素均為臨床特征，未納入影像組學(xué)特征。有學(xué)者研究認(rèn)為影像組學(xué)特征是有潛力的生物學(xué)特征，可用于確定肝癌的預(yù)后[3，8]。因此，本研究旨在探討MF-ICC的臨床特征、影像組學(xué)特征和術(shù)后生存率的關(guān)系。多變量Cox回歸模型顯示，臨床特征（大血管侵犯、淋巴結(jié)腫大）及影像組學(xué)特征（均勻度）是影響MF-ICC患者術(shù)后總生存期的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，因此影像組學(xué)特征在評估MF-ICC患者術(shù)后生存方面具有較大醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值。

大血管侵犯是MF-ICC患者術(shù)后預(yù)后不良的重要因素，也被納入第8版AJCC癌癥分期手冊[9]。通?？梢栽谛g(shù)前通過磁共振檢查確定主要的浸潤血管，本組的MF-ICC存在大血管侵犯的患者9例（21.4%），多因素Cox回歸模型顯示大血管侵犯是影響患者術(shù)后生存的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（HR1.532，95%CI2.245～9.328，P=0.025），說明大血管侵犯率越高，術(shù)后總生存時(shí)間越短，兩者之間呈正相關(guān)，原因是大血管侵犯增加了患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、肝內(nèi)及肝外轉(zhuǎn)移的分險(xiǎn)，從而導(dǎo)致患者生存期縮短。

MF-ICC伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后生存明顯比無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者差，多因素分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]，本次研究的淋巴結(jié)腫大是通過磁共振圖像評估的，主要位于肝門部與后腹膜，雖然淋巴結(jié)腫大與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不一致，但仍然在一定程度上反應(yīng)了肝癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有學(xué)者研究表明，通過CT軸位成像評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移總的準(zhǔn)確率為57%[10]，而磁共振是通過多序列成像評估的，準(zhǔn)確率可能較CT高。但淋巴結(jié)清掃對MF-ICC的價(jià)值，目前尚無確切定論，特別是淋巴結(jié)清掃有較高的頑固性腹水的風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究表明，無論是否進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，無淋巴結(jié)腫大的預(yù)后生存明顯好于淋巴結(jié)腫大的患者。

本研究通過GE-AK軟件，提取了MF-ICC磁共振增強(qiáng)平衡期腫瘤病灶的定量影像組學(xué)特征，并加入臨床風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素Cox回歸模型分析，影像組學(xué)特征中均勻度是影響MF-ICC術(shù)后生存的獨(dú)立因素。均勻度是圖像感興趣區(qū)域中每個(gè)離散值的平方和的度量。這是對圖像的異質(zhì)性的度量，較大的均勻度意味著更大的異質(zhì)性。MF-ICC組腫瘤磁共振增強(qiáng)平衡期的紋理特征（均勻度）的均值為0.78，其中MF-ICC患者中影像組學(xué)特征（均勻度＞0.78）的1、3年存活率較低，分別為76.2%、38.1%，說明均勻度大于0.78 的MF-ICC組腫瘤具有更高的異質(zhì)性，這可能與患者差的預(yù)后生存相關(guān)。Bae等[12]學(xué)者研究認(rèn)為，雙能譜碘對比CT圖像提取的影像組學(xué)定量特征可以預(yù)測肺腺癌的病理侵襲性，在多項(xiàng)Logistic回歸分析中，均勻度在肺腺癌II級與肺腺癌I級存在明顯差異，且是重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

總之，臨床特征（大血管侵犯，淋巴結(jié)腫大）和影像組學(xué)特征——均勻度是影響腫塊型肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者術(shù)后總生存期的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，因此影像組學(xué)特征是一種有臨床應(yīng)用前景的新的生物學(xué)特征。