(中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會婦女保健分會；中國人體健康科技促進(jìn)會婦科內(nèi)分泌與生育力促進(jìn)專委會)

1 前言

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，根據(jù)全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)GLOBOCAN 2018年的統(tǒng)計結(jié)果[1]，乳腺癌2018年世界人口標(biāo)化(以下簡稱世標(biāo))發(fā)病率為46.3/100 000，遠(yuǎn)高于第二位的結(jié)直腸癌(16.3/100 000)。同時，女性乳腺癌病死率居女性惡性腫瘤第五位，全球世標(biāo)病死率為13.0/100 000[1]。全球確診為惡性腫瘤的女性患者中近1/3為乳腺癌[2]，其中一半以上發(fā)生在發(fā)展中國家[3]。

在過去的幾十年間，大部分國家女性乳腺癌發(fā)病率均呈現(xiàn)上升趨勢，中國女性乳腺癌發(fā)病率為36.1/100 000[1]，占整體女性惡性腫瘤的15%[4-5]。但是，隨著篩查與診斷手段的進(jìn)步以及規(guī)范治療的開展，乳腺癌患者的5年生存率顯著提高[5]。

乳腺癌內(nèi)分泌治療的常用藥物是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators, SERMs)和芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)。其中SERMs類代表藥物他莫昔芬(tamoxifen，TAM)結(jié)構(gòu)類似雌激素，與乳腺細(xì)胞表面雌激素受體結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物并轉(zhuǎn)運入核內(nèi)，阻止染色體基因開放，從而使癌細(xì)胞的生長和發(fā)育受到抑制。而TAM對血脂代謝、子宮內(nèi)膜和骨的作用則是雌激素性質(zhì)，不呈拮抗作用。根據(jù)2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南[6]、2018年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)指南[7]以及中國乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識(2015版)[3]，術(shù)后5年TAM是絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療方案之一，治療過程中轉(zhuǎn)為絕經(jīng)后可改為AIs。近年來的研究[8-10]亦推薦高危乳腺癌患者進(jìn)一步延長內(nèi)分泌治療時間，以減少局部復(fù)發(fā)和改善乳腺癌無病生存期[11-14]。

隨著內(nèi)分泌治療最佳治療時間理念的轉(zhuǎn)化，患者服藥依從性以及風(fēng)險監(jiān)管等問題，更加引起乳腺外科以及其他相關(guān)科室醫(yī)生的重視。2016年的《早期激素受體陽性乳腺癌患者應(yīng)用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物輔助治療的長期管理中國專家共識》[15]中，提出了關(guān)于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑婦科相關(guān)不良反應(yīng)的管理方案。在此基礎(chǔ)上，婦科、乳腺外科、腫瘤內(nèi)科等多學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜夜餐贫ù恕度橄侔┗颊哌x擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療相關(guān)子宮內(nèi)膜安全管理的中國專家共識(2021版)》，旨在規(guī)范乳腺癌患者選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑應(yīng)用的子宮內(nèi)膜病變風(fēng)險監(jiān)控的綜合管理，加強三級預(yù)防，提高患者用藥依從性。

2 SERMs與子宮內(nèi)膜病變的相關(guān)性與利弊選擇

以SERMs類代表藥物TAM為例，TAM對子宮內(nèi)膜的作用是弱雌激素活性，而不是抗雌激素作用，標(biāo)準(zhǔn)劑量的TAM可能和子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜不典型增生、息肉形成、浸潤性癌及子宮肉瘤相關(guān)[16]。接受TAM治療的婦女發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險是未用TAM者的2～3倍，呈劑量和時間依賴性[17]。長期使用TAM可使子宮肉瘤的發(fā)病風(fēng)險增加3倍[18]。子宮肉瘤是一類惡性間葉組織源性腫瘤，約占所有女性生殖道惡性腫瘤的1%，占子宮體惡性腫瘤的3%～7%[19-20]。

雖然使用TAM可能與子宮內(nèi)膜病變有一定關(guān)系，但使用TAM的乳腺癌患者與服用安慰劑者相比，5年無病生存率有顯著提高，并且耐受性好，依從性高。由此可見服用TAM的乳腺癌患者獲得的生存改善超過子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生風(fēng)險。所以對于絕經(jīng)前激素受體陽性的乳腺癌患者來說，使用TAM是利大于弊的。

因此，如何進(jìn)一步使患者獲益，減少TAM使用過程中的子宮內(nèi)膜病變發(fā)生，重在監(jiān)管與風(fēng)險篩查。推薦在乳腺癌內(nèi)分泌治療過程中的監(jiān)管工作需要有婦科醫(yī)師的共同參與。

3 高危因素與監(jiān)管

SERMs類藥物對子宮內(nèi)膜的影響是同時呈時間依賴性與劑量依賴性的，所以治療期間的管理與監(jiān)測十分重要[21-24]。對于使用SERMs類藥物治療的乳腺癌患者，在使用前應(yīng)篩查具有高危因素的人群，加強監(jiān)管；在隨訪過程中，應(yīng)重視婦科相關(guān)臨床癥狀的監(jiān)測與管理[25]。

3.1 高危因素

3.1.1 子宮內(nèi)膜病變史

研究[26-27]顯示，TAM初始治療前有子宮內(nèi)膜病變(包括子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生等)的患者，與初始沒有子宮內(nèi)膜病變的患者相比，在進(jìn)行TAM的治療過程中發(fā)生子宮內(nèi)膜不典型增生等病變的概率明顯增加，且病變更為嚴(yán)重，說明子宮內(nèi)膜病變史是使用TAM治療患者的子宮內(nèi)膜病變的高危因素。

3.1.2 絕經(jīng)

研究[28]顯示，大多數(shù)接受TAM治療的患者發(fā)展為子宮內(nèi)膜惡性腫瘤是在絕經(jīng)后。絕經(jīng)前使用TAM者，其超聲檢查或內(nèi)膜組織學(xué)檢查提示內(nèi)膜異常的發(fā)生率明顯低于絕經(jīng)組，說明乳腺癌內(nèi)分泌治療患者子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生率與絕經(jīng)狀態(tài)相關(guān)。并且有研究[29]顯示，使用TAM的年輕患者(≤49歲)子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而使用TAM的年齡>49歲的患者子宮內(nèi)膜癌則明顯增加。

對于具有上述高危因素的患者，在SERMs類藥物治療前，應(yīng)進(jìn)行充分評估，完善婦科超聲、超聲造影或盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查，如果懷疑子宮內(nèi)膜病變，建議行宮腔鏡檢查+診斷性刮宮。評估后無異常，應(yīng)完善知情同意，充分告知有發(fā)生子宮內(nèi)膜增生、不典型增生甚至子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤的風(fēng)險，并進(jìn)行子宮內(nèi)膜惡性腫瘤相關(guān)癥狀的教育。具有高危因素的患者，在SERMs類藥物治療的過程中，也應(yīng)該加強監(jiān)管。

此外，具有子宮內(nèi)膜癌其他高危因素的患者，如肥胖、糖尿病、高血壓、無孕激素拮抗的雌激素使用史、多囊卵巢綜合征、初潮早、晚絕經(jīng)、功能性卵巢腫瘤(分泌雌激素的卵巢腫瘤)、腫瘤家族史(包括子宮內(nèi)膜癌或腸道腫瘤)等[30]，也應(yīng)做好患者的教育，充分知情同意，并在治療中加強監(jiān)管。

3.2 婦科監(jiān)管頻率

沒有婦科相關(guān)癥狀的患者，有高危因素者，每3～6個月進(jìn)行一次婦科就診；沒有高危因素者，每6～12個月進(jìn)行一次婦科就診。出現(xiàn)婦科相關(guān)癥狀(如異常子宮出血或絕經(jīng)后出血)者，建議立即婦科就診[30-32]。

4 監(jiān)測指標(biāo)與監(jiān)測方法

4.1 婦科臨床癥狀

在SERMs類藥物的治療過程中需要警惕婦科相關(guān)臨床癥狀，包括異常子宮出血或絕經(jīng)后出血癥狀[14]。

絕經(jīng)后出血是指絕經(jīng)1年以后發(fā)生的陰道出血。絕經(jīng)后出血最常見的原因包括生殖道萎縮、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌，其中子宮內(nèi)膜癌占5%～10%[33]。所以針對絕經(jīng)后女性，應(yīng)高度警惕絕經(jīng)后出血癥狀，如有發(fā)生，立即婦科就診治療。

異常子宮出血是指育齡期女性非妊娠相關(guān)的源自子宮腔的出血，其出血特點與正常月經(jīng)的周期、頻率、規(guī)律、經(jīng)期長度或經(jīng)期出血量至少有一項不符合。正常月經(jīng)具有周期性，月經(jīng)周期一般為21～35 d，經(jīng)期3～7 d。常見的異常子宮出血表現(xiàn)如表1所示。

表1 常見異常子宮出血

在隨訪過程中，需要詳細(xì)詢問乳腺癌患者月經(jīng)情況。針對絕經(jīng)前女性，應(yīng)根據(jù)月經(jīng)周期頻率、規(guī)律性、經(jīng)期長度、經(jīng)期出血量來判斷是否有異常子宮出血的情況。有異常子宮出血者，發(fā)生子宮內(nèi)膜惡變和癌前病變的概率約為8%～10%；無異常子宮出血者，無論子宮內(nèi)膜厚度，發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的概率均<0.25%[33]。有異常子宮出血癥狀者(包括任何經(jīng)期的延長、經(jīng)量的增多、月經(jīng)周期的縮短、月經(jīng)間期出血、陰道淋漓出血、陰道血性分泌物、點滴樣出血或血性白帶等)必須及時于婦科就診評估并密切隨診。

4.2 子宮內(nèi)膜厚度

SERMs類藥物引起的內(nèi)膜增厚，大部分與刺激內(nèi)膜下腺體增生有關(guān)，往往并不引起癥狀。有研究[34]顯示隨著TAM治療時間的延長，子宮內(nèi)膜約每年增厚0.75 mm，TAM治療5年后，子宮內(nèi)膜平均厚度為12 mm(波動于6～21 mm)。

子宮內(nèi)膜的厚度與絕經(jīng)狀態(tài)是密切相關(guān)的，所以針對子宮內(nèi)膜厚度的監(jiān)測分為絕經(jīng)前和絕經(jīng)后兩種情況。

4.2.1 絕經(jīng)后患者

絕經(jīng)后女性，無絕經(jīng)后出血癥狀，內(nèi)膜厚度<5 mm者，惡變風(fēng)險小[17]；無絕經(jīng)后出血癥狀，內(nèi)膜厚度≥5 mm者，推薦密切隨訪或行宮腔鏡檢查+診斷性刮宮[35-36]；有絕經(jīng)后出血癥狀的患者，若內(nèi)膜厚度≥5 mm，需要宮腔鏡檢查+診斷性刮宮；有絕經(jīng)后出血癥狀的患者，若內(nèi)膜厚度<5 mm，惡變風(fēng)險低，可以密切隨訪或行宮腔鏡檢查+診斷性刮宮；如果出現(xiàn)陰道反復(fù)出血或持續(xù)出血者，或超聲提示內(nèi)膜不均、異常血流信號、明顯占位等異常情況，無論內(nèi)膜厚度是多少，都應(yīng)該做宮腔鏡檢查+診斷性刮宮[30, 37]。

4.2.2 絕經(jīng)前患者

絕經(jīng)前女性，子宮內(nèi)膜厚度在月經(jīng)周期的不同階段存在顯著差異，可以從月經(jīng)干凈后的3 mm左右增厚到黃體期的15 mm左右[33]。目前國際上對絕經(jīng)前女性的子宮內(nèi)膜增厚的臨界值尚無明確定論。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(The American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)意見NO.601[16]以及加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)生學(xué)會(The Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada, SOGC)No. 249[31]關(guān)于無癥狀子宮內(nèi)膜增厚的2018年修改版意見均不推薦對絕經(jīng)前無癥狀的使用TAM的女性進(jìn)行常規(guī)超聲測量子宮內(nèi)膜厚度。但是超聲檢查除了測量子宮內(nèi)膜厚度外，也可用于評估宮腔形態(tài)、內(nèi)膜是否均勻以及內(nèi)膜血運情況，以及評估雙側(cè)附件情況。所以，國內(nèi)仍建議無癥狀的使用SERMs類藥物治療的絕經(jīng)前患者，每6～12個月行婦科超聲檢查[30]。

對于使用SERMs類藥物治療的絕經(jīng)前無癥狀的女性，如果超聲提示子宮內(nèi)膜增厚伴有血運豐富或子宮內(nèi)膜不均勻等陽性結(jié)果，建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮[31]；如果超聲檢查提示單純子宮內(nèi)膜增厚(子宮內(nèi)膜厚度>15 mm)，推薦可繼續(xù)服藥觀察，或換用對子宮內(nèi)膜影響較小的藥物，如托瑞米芬，并且提高隨訪頻率，如果觀察過程中出現(xiàn)異常子宮出血，建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮。

對于單純子宮內(nèi)膜增厚的患者，雖然使用孕激素可以拮抗雌激素，從而降低女性發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，但是乳腺癌患者SERMs類藥物治療過程中孕激素的影響還不明確。因此，目前孕激素治療暫不作推薦。

針對子宮內(nèi)膜的檢測手段包括經(jīng)陰道超聲檢查、經(jīng)腹超聲檢查、經(jīng)陰道超聲聯(lián)合血流多普勒成像和超聲造影等，其中經(jīng)陰道超聲檢查最常用[25,32,38]。經(jīng)陰道超聲檢查可以了解子宮大小、宮腔內(nèi)有無占位、內(nèi)膜厚度、肌層有無浸潤、附件腫物大小及性質(zhì)等，為最常用的無創(chuàng)輔助檢查方法。絕經(jīng)后婦女內(nèi)膜厚度<5 mm 時，其陰性預(yù)測值可達(dá) 96%[33]，并且超聲檢查過程中加入彈性成像模式可以進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確性[36]。

所以，對于絕經(jīng)后使用SERMs類藥物治療的患者，推薦每6個月進(jìn)行一次常規(guī)超聲檢測；對于絕經(jīng)前無癥狀的使用SERMs類藥物治療的患者，過于頻繁的超聲檢測并不增加獲益，反而會增加醫(yī)療成本和非必須檢查的風(fēng)險，目前建議使用SERMs類藥物治療的絕經(jīng)前無癥狀的患者，每6～12個月行婦科超聲檢查[16, 32]；對于有癥狀的患者，建議立即婦科就診，進(jìn)行超聲等進(jìn)一步檢查。

4.3 內(nèi)膜病理

內(nèi)膜病理是診斷子宮內(nèi)膜病變的金標(biāo)準(zhǔn)。子宮診斷性刮宮是獲取子宮內(nèi)膜病理的必要方法。但是子宮診斷性刮宮可能有約10%的假陰性，所以子宮診斷性刮宮陰性者仍不能完全除外子宮內(nèi)膜惡性病變。在宮腔鏡輔助下子宮診斷性刮宮，可直接觀察宮內(nèi)及頸管內(nèi)病灶的外觀形態(tài)、位置和范圍，對可疑病灶進(jìn)行直視下定位活檢或切除，有助于降低假陰性率和漏診率，適用于病變局限者[39]，故宮腔鏡檢查+定位診刮是內(nèi)膜病理檢查的金標(biāo)準(zhǔn)方法。

值得注意的是，子宮診斷性刮宮并不能精確判斷子宮內(nèi)膜病變浸潤深度，也不能鑒別子宮肌層的惡性腫瘤(如間質(zhì)來源腫瘤)。

5 婦科隨訪推薦

5.1 推薦等級評價標(biāo)準(zhǔn)

本共識建議的推薦等級采取以下評價標(biāo)準(zhǔn)(表2)。

表2 本共識推薦級別及代表意義

5.2 治療前評估

乳腺癌患者在接受SERMs類藥物治療前，須由婦科醫(yī)師進(jìn)行評估，篩查高危因素，排除禁忌(圖1)。初次就診推薦評估項目：病史采集(包括詳細(xì)月經(jīng)情況)、婦科查體、婦科超聲、性激素六項、宮頸細(xì)胞學(xué)檢查等(2B類)。

圖1 婦科隨訪評估流程圖

接受SERMs類藥物治療過程中，建議由同一婦科醫(yī)師或者同一婦科醫(yī)師團隊進(jìn)行規(guī)律隨訪評估(2B類)。

5.3 治療中隨訪推薦

出現(xiàn)下列情況時，建議立即婦科就診：①異常子宮出血：包括經(jīng)期延長、經(jīng)量的增多、月經(jīng)周期的縮短、月經(jīng)間期出血、陰道淋漓出血、陰道血性分泌物、點滴樣出血或血性白帶等；②絕經(jīng)后出血；③子宮內(nèi)膜異常：絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜厚度≥5 mm；絕經(jīng)前女性子宮內(nèi)膜增厚(>15 mm)或伴有豐富血運或子宮內(nèi)膜不均勻或明顯占位等陽性結(jié)果(2A類)。

5.3.1 絕經(jīng)前患者隨訪

絕經(jīng)前、沒有異常子宮出血癥狀的女性，每6～12個月進(jìn)行婦科隨訪；絕經(jīng)后或者伴有其他高危因素的患者，建議每3～6個月進(jìn)行婦科隨訪(2B類)。

絕經(jīng)前有異常子宮出血癥狀且子宮內(nèi)膜厚度≥15 mm患者，直接建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮；絕經(jīng)前有異常子宮出血癥狀且子宮內(nèi)膜厚度<15 mm 患者，可在嚴(yán)密監(jiān)測下觀察或直接宮腔鏡檢查+診斷性刮宮，若反復(fù)出現(xiàn)異常子宮出血癥狀，應(yīng)直接建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮(2B類)。

絕經(jīng)前沒有異常子宮出血癥狀的患者，如果超聲提示子宮內(nèi)膜增厚伴有血運豐富或子宮內(nèi)膜不均勻或明顯占位等陽性結(jié)果，直接建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮(2A類)

5.3.2 絕經(jīng)后患者隨訪

絕經(jīng)后患者有出血癥狀、內(nèi)膜厚度≥5 mm者，直接建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮(1類)。

絕經(jīng)后患者有出血癥狀、內(nèi)膜厚度<5 mm者，可在嚴(yán)密監(jiān)測下觀察或直接建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮，若反復(fù)出現(xiàn)絕經(jīng)后出血癥狀，應(yīng)直接建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮(2B類)。

絕經(jīng)后無出血癥狀，內(nèi)膜厚度≥5 mm者，推薦密切隨訪或行宮腔鏡檢查+診斷性刮宮(2B類) 。

總之，激素受體陽性早期乳腺癌患者的術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療，是個體化、綜合治療原則的一個重要組成部分。對于接受SERMs類藥物治療的患者，建議用藥前知情同意，告知有子宮內(nèi)膜增生、不典型增生甚至子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤的發(fā)生風(fēng)險；用藥過程中出現(xiàn)異常子宮出血、絕經(jīng)后出血癥狀，建議及時就診婦科，予以進(jìn)一步評估和治療。