劉 真 殷冬梅 戰(zhàn)思恩 阮祥燕*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院GCP辦公室，北京 100026； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100026；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100026)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期婦女常見的代謝紊亂性生殖內(nèi)分泌疾病，多表現(xiàn)為肥胖、高雄激素血癥、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和代謝異常等。二甲雙胍(metformin，MET)是指南[1]推薦的用于調(diào)整PCOS患者代謝紊亂的胰島素增敏劑，但因胃腸道常見不良反應(yīng)和腎功能損害和乳酸酸中毒等嚴(yán)重的不良反應(yīng)而限制了它的使用。短效復(fù)方避孕藥(combined oral contraceptive，COC)可以調(diào)整PCOS患者月經(jīng)周期、減輕高雄激素血癥癥狀，但長(zhǎng)期使用有導(dǎo)致靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，故PCOS患者是否能夠應(yīng)用COC需評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)和獲益[2]。

黃連素又稱小檗堿(berberine，BBR)，能夠減少肥胖，還可通過降低胰島素抵抗、增加胰島素分泌來調(diào)節(jié)糖脂代謝；因其不良反應(yīng)少且減量后癥狀易緩解，近年來多被用于治療PCOS的研究，但多數(shù)研究納入樣本數(shù)量較小。本文通過Meta分析，對(duì)BBR用于PCOS治療的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其臨床合理應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 CNKI、萬方數(shù)據(jù)、VIP、 PubMed、ELSEVIER、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，搜集中英文公開發(fā)表的關(guān)于BBR單獨(dú)或聯(lián)合COC用于PCOS治療的RCT；檢索時(shí)限從建庫至 2020 年 6月；中文檢索詞包括：黃連素、小檗堿、多囊卵巢綜合征；英文檢索詞包括：BBR、berberine、huangliansu、 polycystic ovary syndrome、PCOS等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

納入標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；依據(jù)2003 Rotterdam 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]明確診斷為PCOS的患者，年齡、病程或病期不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非中、英文文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的研究只采用最新最全的數(shù)據(jù)；③有嚴(yán)重心臟疾病或肝腎功能不全、或其他影響研究順利完成的患者；④PCOS診斷不明確的患者。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)；如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：納入研究的基本信息、研究對(duì)象的基線特征、干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素、所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)，采用 Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

將11篇文獻(xiàn)所描述的試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施分為兩種情況：(1)試驗(yàn)組采用黃連素治療，對(duì)照組采用二甲雙胍治療；(2)試驗(yàn)組采用黃連素聯(lián)合短效復(fù)方避孕藥治療，對(duì)照組采用安慰劑聯(lián)合短效復(fù)方避孕藥或單獨(dú)使用短效復(fù)方避孕藥治療。試驗(yàn)組和對(duì)照組的劑量不限，治療周期均為3個(gè)月。

干預(yù)措施：(1)試驗(yàn)組給予BBR，對(duì)照組給予MET；(2)試驗(yàn)組給予BBR聯(lián)合COC，對(duì)照組給予COC聯(lián)合安慰劑(placebo，PLA)或單獨(dú)使用COC。試驗(yàn)組、對(duì)照組的治療劑量不限，療程為3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)治療效果指標(biāo)：①體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)；②腰臀比(waist-hip ratio，WHR)；③空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)；④空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)IN)；⑤穩(wěn)態(tài)胰島素指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)； ⑥總膽固醇(total cholesterol，TC)；⑦三酰甘油(triglyceride，TG)；⑧高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)；⑨低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)；⑩總睪酮(total testosterone，TT) 。

(2)安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 RevMan 5.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料使用均數(shù)差(mean difference，MD)、計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均提供95%CI。納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性采用I2表示，當(dāng)I2≤50%且P≥0.10時(shí)，可認(rèn)為研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2>50%或P<0.10時(shí)，可認(rèn)為研究間具有異質(zhì)性，需進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，如敏感性分析來減少異質(zhì)性；如無臨床異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)389篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入11個(gè) RCT[4-14]，共689例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Selection process and result for articals included

2.2 納入研究的文獻(xiàn)基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究的文獻(xiàn)基本特征見表1，除文獻(xiàn)[12]采用國內(nèi)建議性的青春期PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)外，其余文獻(xiàn)PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)均采用2003 Rotterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本特征Tab.1 Characteristies of studies included in this systematic review and meta-analysis

續(xù)表1

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.2 Quality assessment of included studies

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 對(duì)代謝指標(biāo)的影響

3項(xiàng)研究[4，6-7]比較了BBR與MET對(duì)BMI和糖脂代謝指標(biāo)的影響，除對(duì)TC的Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型外，對(duì)其他指標(biāo)分析均采用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示BBR對(duì)BMI、FPG和HOMA-IR的改善效果與MET相當(dāng)(MD=-0.09，95%CI:-0.97～0.80；MD=0.09，95%CI:-0.03～0.21；MD=-0.25，95%CI:-0.58～0.07)；對(duì)FIN、TC、HDL-C和LDL-C的改善效果優(yōu)于MET (MD=-1.91，95%CI: -3.56～-0.25；MD=-0.37，95%CI: -0.68～-0.06；MD=-0.15，95%CI:- -0.31～0.00；MD=-0.34，95%CI: -0.56～-0.13)；對(duì)TG的改善效果劣于MET (MD=0.11，95%CI: -0.02～0.20)。兩項(xiàng)研究[4，6]比較了BBR與MET對(duì)WHR的影響，固定效應(yīng)模型的Meta分析顯示，BBR對(duì)WHR的改善效果優(yōu)于MET(MD=-0.03，95%CI:-0.04～-0.01)，詳見表3。

6項(xiàng)研究[5，9，11-14]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨(dú)使用COC對(duì)BMI的影響，隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善效果與單獨(dú)使用COC相當(dāng)(MD=-0.41，95%CI:-1.07～0.24)；5項(xiàng)研究[5，9，11，13-14]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨(dú)使用COC對(duì)WHR的影響，固定效應(yīng)模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善效果優(yōu)于單獨(dú)使用COC(MD=-0.03，95%CI:-0.04～-0.03)。7項(xiàng)研究[5，8-9，11-14]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨(dú)使用COC對(duì)FPG的影響，隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善效果優(yōu)于單獨(dú)使用COC(MD=-0.34，95%CI: -0.57～-0.11)。6項(xiàng)研究[5，8-9，11-13]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨(dú)使用COC對(duì)FIN的影響，隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善效果優(yōu)于單獨(dú)使用COC(MD=-3.39, 95%CI:-5.16～-1.62)。5項(xiàng)研究[10，11-14]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨(dú)使用COC對(duì)HOMA-IR的影響，隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善效果優(yōu)于單獨(dú)使用COC(MD=-1.12，95%CI:-1.73～-0.51)。7項(xiàng)研究[5，8-11，13-14]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨(dú)使用COC對(duì)TC、TG的影響，固定效應(yīng)模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善TC的效果優(yōu)于單獨(dú)使用COC(MD=-0.50，95%CI:-0.58～-0.42)，隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC改善TG的效果優(yōu)于單獨(dú)使用COC(MD=-0.23，95%CI:-0.36～-0.11)。5項(xiàng)研究[5，8，10-11,13]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨(dú)使用COC對(duì)HDL-C、LDL-C的影響，固定效應(yīng)模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善效果優(yōu)于單獨(dú)使用COC(MD=0.11，95%CI:0.09～0.14；MD=-0.43，95%CI: -0.53～-0.33)，詳見表3。

表3 對(duì)代謝指標(biāo)影響的Meta分析結(jié)果Tab.3 Meta analysis results of effect on metabolism

2.3.2 對(duì)TT的影響

3項(xiàng)研究[4,6,7]比較了BBR與MET對(duì)TT的影響，固定效應(yīng)模型的Meta分析顯示BBR與MET的改善效果相當(dāng)(MD=-0.13，95%CI: -0.26～0.01)。

5項(xiàng)研究[8,11-14]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨(dú)使用COC對(duì)TT的影響，隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC的改善效果優(yōu)于單獨(dú)使用COC(MD=-0.14，95%CI: -0.25～-0.03)。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩項(xiàng)研究[4，6]比較了 BBR 與MET治療PCOS的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，固定效應(yīng)模型的Meta分析顯示BBR與MET不良反應(yīng)發(fā)生情況相當(dāng)(RR=0.58，95%CI:0.32～1.07)。

4項(xiàng)研究[8,10,13-14]比較了BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨(dú)使用COC治療PCOS的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，固定效應(yīng)模型的Meta分析顯示BBR聯(lián)合COC與單獨(dú)使用COC的不良反應(yīng)發(fā)生情況相當(dāng)(RR=1.85，95%CI: 0.77～4.46)，詳見表4。

表4 對(duì)TT和不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果Tab.4 Meta analysis results of effect on TT and ADR

2.3.4 敏感性分析

考慮到糖脂代謝指標(biāo)和TT可能受年齡因素影響，研究[9]的患者年齡不詳、研究[14]的患者年齡偏大，與納入的其他研究存在臨床異質(zhì)性，剔除兩研究的數(shù)據(jù)后，BBR聯(lián)合COC與PLA聯(lián)合COC或單獨(dú)使用COC比較，各項(xiàng)指標(biāo)的Meta分析結(jié)果均未發(fā)生方向性改變，提示結(jié)果比較穩(wěn)定，詳見表5。

表5 敏感性分析結(jié)果Tab.5 Sensitivity analyses of the effect on glycolipid metabolism, TT and ADR

3 討論

作為育齡期女性常見的婦科內(nèi)分泌紊亂疾病，目前PCOS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床表現(xiàn)呈高度異質(zhì)性，指南[1]建議以對(duì)癥治療為主，達(dá)到緩解臨床癥狀、解決生育問題、提高生命質(zhì)量的目的；并推薦MET、COC作為對(duì)癥治療的首選藥物。黃連素是由黃連、黃柏等中藥中提取的異喹啉類生物堿，臨床具有降糖、降脂等作用。有關(guān)BBR的基礎(chǔ)與臨床研究[15]表明，BBR能夠有效地改善2型糖尿病、代謝綜合征患者的糖脂代謝紊亂；是否也能被用來改善PCOS患者的臨床癥狀？

3.1 對(duì)代謝指標(biāo)的影響

BBR通過減輕肝臟脂肪變性并增強(qiáng)能量消耗等多個(gè)途徑改善WHR,臨床研究[16]也表明COC聯(lián)合MET能夠有效改善PCOS患者的BMI、糖代謝指標(biāo)、HDL-C和LDL-C，對(duì)TC和TG沒有負(fù)面影響，但單獨(dú)使用COC卻使TC和TG升高。 BBR和MET同屬胰島素增敏劑、可改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島細(xì)胞，通過促進(jìn)細(xì)胞低密度脂蛋白受體蛋白的表達(dá)、介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)脂蛋白的攝取和代謝, 維持血漿 LDL-C在一相對(duì)穩(wěn)定的水平[17]，從而改善PCOS患者的糖脂代謝。因此BBR單獨(dú)或聯(lián)合使用COC可能有效改善PCOS患者的代謝狀況。本研究結(jié)果也顯示BBR或BBR聯(lián)合COC均能有效改善PCOS患者的代謝狀況。

3.2 對(duì)TT的影響

高雄激素血癥與PCOS患者胰島素抵抗及代謝綜合征密切相關(guān)，采用胰島素增敏劑能降低LH濃度，減少卵巢及腎上腺來源的雄激素合成，降低PCOS患者雄激素水平及活性[18]。臨床研究[19]顯示，COC單獨(dú)或聯(lián)合MET均能有效改善PCOS患者的血清TT水平。BBR和MET同屬胰島素增敏劑，因此BBR單獨(dú)或聯(lián)合使用COC可能會(huì)改善PCOS患者的TT。本研究結(jié)果證實(shí)BBR與MET對(duì)TT的改善效果相當(dāng)，BBR聯(lián)合COC對(duì)PCOS患者的TT改善效果優(yōu)于COC單獨(dú)使用。

3.3 藥物不良反應(yīng)

黃連素在我國應(yīng)用很久，臨床中一直作為非處方藥使用。李旸[20]應(yīng)用BBR對(duì)患者進(jìn)行連續(xù)4個(gè)月的治療發(fā)現(xiàn)BBR的不良反應(yīng)輕微，未予特殊處理可自行緩解。本研究結(jié)果顯示，BBR與MET和COC對(duì)癥治療PCOS時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但由于當(dāng)前研究的數(shù)量、質(zhì)量及樣本量的限制，結(jié)論尚不確切。

本文的局限性:(1)黃連素為中藥制劑，國外應(yīng)用較少，納入的人群均來自中國，研究結(jié)果對(duì)國內(nèi)PCOS患者有一定的參考價(jià)值，能否推廣用于他種人群尚不明確；(2)原始研究數(shù)量和樣本量較少、部分研究未說明隨機(jī)分配、分配隱藏和盲法，存在選擇、實(shí)施、測(cè)量等偏倚的中高度風(fēng)險(xiǎn)；(3)限于納入研究的數(shù)量，未進(jìn)行“漏斗圖”分析發(fā)表偏倚。據(jù)此，BBR改善PCOS患者代謝異常的有效性和安全性仍需高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。