王慧娟 楊光忠 菅 原 耿傳營 周慧星 陳文明

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院血液科，北京 100020)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是以骨髓單克隆漿細胞增殖為主要特征的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。含蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等新藥的誘導治療方案在MM中廣泛應(yīng)用，顯著提高了MM患者的緩解率，加深了緩解深度，也使MM患者的生存期得到了明顯延長[1]。而在新藥時代，自體造血干細胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT)的地位仍不可替代[2-4]。對于適合移植的初發(fā)MM患者，新藥誘導治療序貫ASCT仍是目前標準的一線治療選擇，而含硼替佐米的三藥方案是誘導治療的首選方案[4-5]。其中以硼替佐米、來那度胺、地塞米松(bortezomib-lenalidomide-dexamethasone,VRD)組成的方案及硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松(bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone，VCD)組成的方案較為常用，且在最新指南中均為一類推薦[6]。但真實世界中新診斷適合移植的MM患者的這兩種治療方案的療效比較及對干細胞采集的影響對比數(shù)據(jù)尚不足。本研究回顧性分析了VRD與VCD兩種誘導治療方案對接受ASCT的MM患者的療效、干細胞采集和預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2010年10月至2019年10月首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院收治的接受VRD或VCD方案誘導治療后序貫自體外周血干細胞移植、長期隨訪并且資料完整的110例MM患者的臨床資料。其中男性57例(51.8%)，女性53例(48.2%)，中位年齡55(33，68)歲。所有患者均為新診斷的MM患者，均符合國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group, IMWG)2003診斷標準(2014年前診斷)[7]和IMWG 2014診斷標準(2014年后診斷)[8]。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批號：2021-科-422)。

1.2 治療方案

1.2.1 誘導治療

在110例患者中，依據(jù)誘導治療方案的不同分為VRD組(39例，35.5%)和VCD組(71例，64.5%)。誘導治療方案的選擇以患者意愿為主。其中VRD方案：硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射第1、4、8、11天，地塞米松20 mg/d靜脈滴注第1、2、4、5、8、9、11、12天，來那度胺25 mg/d第1～14天，21 d為1個療程；VCD方案：硼替佐米1. 3 mg/m2皮下注射第1、4、8、11天，地塞米松20 mg/d靜脈滴注第1、2、4、5、8、9、11、12天，環(huán)磷酰胺300 mg/m2靜脈滴注第1～4天或第1、4、8、11天，21天為1個療程。中位誘導治療 4(2,12)個療程。在治療期間若患者出現(xiàn)不能耐受的嚴重感染和Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制等情況時，酌情行療程延期或藥物減量。

1.2.2 造血干細胞動員和采集

在110例患者中，有92例(83.6%)采用環(huán)磷酰胺+粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)化學藥物治療(以下簡稱化療)動員，另有1例患者(0.9%)為ECHOP(依托泊苷、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春地辛、潑尼松)方案化療動員，16例患者(14.5%)為普樂沙福+G-CSF動員。采集的總量為單個核細胞≥2×108/kg，CD34+細胞≥2×106/kg。

1.2.3 預(yù)處理方案

103例患者(93.6%)應(yīng)用馬法蘭200 mg/m2預(yù)處理，其中5例(4.5%)在馬法蘭基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用硼替佐米(硼替佐米1.3 mg/m2D-6，-3，+1，+4)；另有7例患者(6.4%)采用CVB方案(白消安0.8 mg/kg，q6h，D-8～D-6；依托泊苷300 mg/m2，D-5～D-4；環(huán)磷酰胺45 mg/kg，D-3～D-2)作為預(yù)處理方案。

1.3 療效評價標準

治療效果判定采用IMWG 2006療效標準[9], 主要根據(jù)血M蛋白、24h尿輕鏈定量、血清游離輕鏈及骨髓漿細胞的比例變化分為嚴格意義完全緩解(stringent complete response,sCR)、完全緩解(complete response,CR)、非常好的部分緩解(very good partial response, VGPR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)。同時應(yīng)用二代流式細胞術(shù)進行骨髓微小殘留病(minimal residual disease, MRD)檢測，以異常漿細胞<10-5作為MRD陰性判斷標準。

1.4 隨訪

門診和電話定期隨訪，末次隨訪時間2021年2月。無進展生存期(progression-free survival,PFS)定義為從第一天接受誘導治療開始到疾病首次進展或死亡的持續(xù)時間?？偵嫫?overall survival, OS)定義為從開始治療到因任何原因死亡的時間[10]。

1.5 統(tǒng)計學方法

所有統(tǒng)計分析采用SPSS 24.0軟件進行。分類變量以百分比描述，連續(xù)變量以中位數(shù)和范圍描述。組間比較采用卡方檢驗或雙側(cè)Fisher精確檢驗。兩組間連續(xù)變量的比較采用Wilcoxon秩和檢驗。應(yīng)用配對樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗比較移植前后緩解率與MRD陰性率。采用Kaplan-Meier法進行生存分析并繪制生存曲線，并用Log-rank檢驗比較差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征比較

對應(yīng)用VCD和VRD方案誘導治療的患者基線特征進行分析，顯示兩組患者在年齡、性別、疾病分期、分型、是否具有細胞遺傳學高危因素[即t(4;14), t(14;16)和del(17p)]、相應(yīng)臨床檢驗指標的基線水平等方面基本匹配，差異無統(tǒng)計學意義，提示兩組患者選擇無明顯偏倚，詳見表1。

表1 VCD及VRD方案誘導治療患者基線特征

2.2 療效評估

VCD與VRD組患者在移植前與移植后系列隨訪分別進行了療效評估(表2)?？傮w而言，與移植前相比，兩組患者在移植后均顯著提高了緩解深度(VCD組：P<0.001；VRD組：P=0.048)。其中，在對較深層次緩解(CR/sCR)的進一步評估中，VCD組移植前CR/sCR率為39.4%(28/71例)，在移植后3個月提升至59.1%(39/66例)(P=0.001)；而VRD組移植前CR/sCR率為51.2%(20/39例)，在移植后3個月這一比例提升至67.6%(25/37例)(P=0.008)。提示在兩種誘導治療方案下，移植均可進一步改善誘導治療的療效，增加緩解深度。

進一步對細胞遺傳學高?；颊呓邮軆煞N誘導治

療方案的療效分析顯示，接受兩種誘導治療方案的高危患者緩解率在移植后同樣有進一步加深的趨勢(VCD組：P=0.038；VRD組：P=0.102)。在對較深層次緩解(CR/sCR)的評估中，VCD組高?；颊咭浦睬癈R/sCR率為30.8%(4/13例)，移植后3個月為54.5%(6/11例)(P=0.107)；而VRD組移植前與移植后3個月的CR/sCR率分別為41.7%(5/12例)和60.0%(6/10例)(P=0.392)，與總患者人群緩解率相似。詳見表2。

表2 VCD與VRD方案誘導治療緩解率Tab.2 Response rates of VRD and VCD induction regimens (%)

在110例患者中，共有59例患者在移植前與移植后3個月均進行了二代流式細胞術(shù)的骨髓MRD評估，其中VCD組36例，VRD組23例。對兩組患者移植前后MRD陰性率進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，VCD組移植前MRD陰性率為16.7%(6/36例)，在移植后提高至41.7%(15/36例)(P=0.003)；而VCD組移植前MRD陰性率為26.1%(6/23例)，在移植后進一步提高至47.8%(11/23例)(P=0.059)。提示移植有進一步提高MRD陰性率的趨勢(圖1)。>

圖1 VCD與VRD方案誘導治療緩解率Fig.1 Response rates of VRD and VCD induction regimens VCD: bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone; VRD: bortezomib-lenalidomide-dexamethasone; ASCT: autologous stem cell transplantation; sCR： stringent complete response; CR: complete response; VGPR: very good partial response; PR: partial response.

2.3 生存分析

對于全部110例患者，中位隨訪時間為39(16,127)個月。其中VCD組中位隨訪時間為45(19,113)個月，而VRD組隨訪時間略短，為32(16,127)個月。在全部110例患者中，共有14例患者死亡(12.7%)，33例患者復發(fā)(30.0%)。進一步對接受VCD和VRD誘導治療的兩組患者的PFS、OS進行了評估。結(jié)果顯示，VCD組的中位PFS為72.0個月(95%CI：34.1～109.9)，而VRD組尚未達到(P=0.856)(圖2A)；VCD組中位OS為98.0個月(95%CI：不可評估)，而VRD組仍未達到(P=0.382)(圖2B)。兩組患者在PFS與OS方面的差異均無統(tǒng)計學意義。

圖2 VCD與VRD方案誘導治療后的PFS與OSFig.2 PFS(A) and OS (B) according to VCD and VRD induction regimens VCD: bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone; VRD: bortezomib-lenalidomide-dexamethasone； PFS: progression-free survival; OS: overall survival.

在110例患者中，有94例患者具有完整的基線細胞遺傳學數(shù)據(jù)資料，其中高?；颊遊即具有t(4;14), t(14;16)和del(17p)的患者]共25例(26.6%)，包括VCD組13例，VRD組12例。在這25例患者中，共有4例患者死亡(16.0%)，7例患者復發(fā)(28.0%)。對進一步對接受VCD和VRD誘導治療的高危患者比較了PFS、OS。結(jié)果顯示，接受VCD誘導治療的高?；颊咧形籔FS為47.0個月(95%CI：37.9～56.1)，而VRD組為29.0個月(95%CI：9.1～48.9)(P=0.002)(圖3A)；VCD組中位OS未達到，而VRD組為35.0個月(95%CI：13.4～56.6)(P=0.024)(圖3B)。

圖3 高?；颊呓邮躒CD與VRD方案誘導治療后的PFS與OSFig.3 PFS (A) and OS (B) according to VCD and VRD induction regimens in high-risk patients VCD: bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone; VRD: bortezomib-lenalidomide-dexamethasone; PFS： progression-free survival； OS: overall survival.

2.4 對干細胞采集的影響

統(tǒng)計分析顯示,VCD與VRD組采用的動員方案差異無統(tǒng)計學意義(P=0.385)。但VRD組誘導治療療程數(shù)(中位5個療程)要多于VCD組(中位4個療程)(P=0.014)。進一步對兩組間所采集的CD34+細胞總量進行分析比較，結(jié)果顯示，VCD組采集CD34+細胞的中位數(shù)為4.65(1.14,15.72)×106/kg，而VRD組為3.52(1.17,11.74)×106/kg；二者差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.046)。共有5例患者(4.5%)一次動員失敗，進行了二次動員。其中VCD組2例(2.8%)，VRD組3例(7.7%)，二者差異無統(tǒng)計學意義(P=0.247)。另有16例患者應(yīng)用普樂沙福進行了動員，這16例患者均來自臨床試驗(以粒細胞集落刺激因子為基礎(chǔ)用藥評價普樂沙福注射液與安慰劑比較治療非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者自體造血干細胞移植中動員和采集CD34+細胞安全性及有效性多中心、隨機、雙盲、驗證性臨床研究)，所采集CD34+細胞的中位數(shù)為6.02(2.91,8.41)×106/kg，其中VCD組10例患者，中位數(shù)為6.20(3.62,8.41)×106/kg，VRD組6例患者，中位數(shù)為4.49(2.91,7.67)×106/kg，兩組應(yīng)用普樂沙福動員后采集干細胞的量差異未達到統(tǒng)計學意義(P=0.143)。

進一步對兩種方案誘導治療的療程數(shù)與采集的CD34+細胞數(shù)進行分析，結(jié)果顯示，VRD方案誘導治療超過4個療程后，采集到的CD34+細胞數(shù)即有下降趨勢，而VCD方案誘導治療3～6個療程對CD34+細胞數(shù)無明顯影響，超過6個療程才開始呈下降趨勢(圖4)。

圖4 VCD與VRD方案誘導治療不同療程數(shù)所采集的 CD34+細胞數(shù)Fig.4 Collection number of CD34+ cells according to different induction cycles of VCD and VRD regimens VCD: bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone; VRD: bortezomib-lenalidomide-dexamethasone.

3 討論

近年來，隨著新藥和移植的普及，多發(fā)性骨髓瘤患者的生存預(yù)后得到了明顯改觀，但自體造血干細胞移植的地位仍不可替代[4]。移植前的誘導治療可以快速減少腫瘤負荷，控制疾病指標與癥狀，使疾病獲得初步緩解。在本研究中，筆者對110例接受了ASCT的MM患者進行回顧性分析，比較了VRD與VCD兩種誘導治療方案在真實世界中的數(shù)據(jù)，包括療效、干細胞采集以及生存預(yù)后的影響。盡管接受VRD治療的患者數(shù)量相對較少，但兩組患者的中位年齡、疾病分期、腎功能及細胞遺傳學等基線特征基本匹配。結(jié)果顯示，兩種誘導方案均可達到較深程度的緩解，并在移植后進一步加深療效。兩組患者總體生存預(yù)后差異無統(tǒng)計學意義。

硼替佐米是最早用于適合移植的初發(fā)骨髓瘤患者的蛋白酶體抑制劑，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床。目前的國內(nèi)外指南中也均將含硼替佐米的三藥誘導治療方案作為適合移植MM患者的一線治療選擇，其中以VCD和VRD兩種方案最為常用。VCD方案于2009年提出，此后療效也得到了驗證和認可[11-12]。一項Ⅱ期研究[13]數(shù)據(jù)顯示，在新診斷的MM患者中，VCD方案誘導治療后的總體有效率(overall response rate,ORR)為85.4%，在移植后可達95.5%；在隨訪55.5個月后，VCD序貫ASCT的中位PFS為35.3個月，而中位OS尚未達到。VRD方案同樣療效可觀[3,14]，在一項Ⅲ期研究[14]中，VRD方案作為誘導方案治療新診斷的MM患者，≥VGPR率為66.6%，而在ASCT后這一比率進一步提升至75.1%。近期一項回顧性研究中[15]也在新診斷的MM患者中對二者進行了比較，結(jié)果顯示VRD組的PR及以上緩解率要高于VCD組(98%vs88%，P<0.001)，且VRD組的PFS更優(yōu)。但二者作為移植誘導治療方案的真實世界評價數(shù)據(jù)尚不足。目前在2021版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南中，VRD與VCD方案仍是新診斷適合移植的MM患者的首選治療推薦[6]。而對于兩種方案作為移植前誘導治療的比較評價，國內(nèi)外仍缺乏相關(guān)研究。

本研究數(shù)據(jù)顯示，VCD與VRD誘導治療整體均可達到較深層次的緩解，并且高?；颊咭渤尸F(xiàn)出類似的緩解程度。VRD方案的移植前、后緩解深度與MRD陰性率均有高于VCD組的趨勢，提示VRD方案可能達到更深層次的緩解。這也與其他中心數(shù)據(jù)[15]相符合。采用兩種誘導方案的患者在移植后均可顯著加深緩解程度，也證實了在VCD與VRD一線誘導治療的基礎(chǔ)上，移植仍有顯著獲益。

在對生存分析的影響中，VRD方案在PFS、OS方面有獲益趨勢，但差異并未達到統(tǒng)計學意義?？紤]二者在移植后緩解率的差距有縮小至接近的趨勢，分析移植可能有縮小甚至消除兩種方案的誘導治療療效差異的作用。在對高?；颊邅喗M的生存分析中發(fā)現(xiàn)，VCD方案的生存獲益優(yōu)于VRD，但因該部分病例數(shù)較少(僅25例)，還需進一步擴大樣本量以驗證這一結(jié)論的準確性。此外，這也與本項研究的回顧性分析性質(zhì)有關(guān)。受藥物上市時間及價格等因素影響，本中心在2018年前是以VCD方案為主，而在2018年后以VRD方案為主。因此，在本研究所納入的110例患者中，VCD方案的隨訪時間相對較長(中位45個月)，而VRD較短(中位32個月)，可能因此影響了生存時間的比較。

對于適合移植的患者，選擇誘導治療方案還需考慮到對干細胞采集的影響。本研究結(jié)果顯示，VRD組所采集干細胞的量要低于VCD組(P=0.046)，且采集失敗率也有較高的趨勢(7.7%vs2.8%)。應(yīng)用普樂沙福動員的患者整體采集細胞數(shù)較高，但與VCD組相比，VRD組仍呈現(xiàn)偏低趨勢。此前也有數(shù)項研究報道過，來那度胺暴露除可導致骨髓毒性外，還與采集物中髓系祖細胞的抑制有關(guān)[16]；因此來那度胺誘導治療會對干細胞采集造成一定影響[17-18]。另外，本研究中VRD組誘導治療數(shù)整體要多于VCD組，這也是VRD組采集數(shù)偏低的原因之一?？傊?，對于應(yīng)用VRD治療的患者，除療效方面的獲益外，還需關(guān)注其對干細胞采集的不利影響，選擇最佳時機。本研究結(jié)果顯示，對于VRD誘導治療的患者，誘導治療4個療程后進行干細胞采集為最佳時機；而對于VCD誘導治療的患者，誘導3～6個療程后均可進行干細胞采集，對所采集的細胞量影響不大。

綜上所述，本研究回顧性總結(jié)了近10年間兩種目前常用的誘導治療方案對移植患者療效和預(yù)后的影響。今后仍需擴大樣本量，延長隨訪時間，以進一步驗證該結(jié)論。本研究提示,對于新診斷適合移植的MM患者，VRD方案誘導治療的深層次緩解率比VCD方案更高，但長期應(yīng)用會對干細胞的采集造成一定影響，在臨床應(yīng)用中需加以關(guān)注，以免影響患者的干細胞采集與移植。整體而言，VRD與VCD誘導治療序貫自體造血干細胞移植均可實現(xiàn)較好的療效與預(yù)后，可作為我國新診斷適合移植MM患者的一線治療選擇。

結(jié)論:對于新診斷適合移植的MM患者，VRD方案誘導治療可比VCD方案達到更深層次的緩解，但對生存并無顯著影響。VRD方案的誘導治療療程數(shù)對干細胞的采集數(shù)量有一定影響，其采集干細胞前療程數(shù)不宜超過4個。