楊興勝，黃寅鵬，唐珀，王亮

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)；2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)主要特點(diǎn)是多種因素引起的胰酶激活，并以胰腺局部反應(yīng)為主要特征[1]。其中最常見的為急性膽源性胰腺炎，達(dá)50%以上[2]。除此之外非急性膽源性胰腺炎主要包括高脂血癥性急性胰腺炎及酒精性急性胰腺炎等[3]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，近年來(lái)AP發(fā)病率處于上升狀態(tài)[4]，全球AP的發(fā)病率為每年34/10萬(wàn)，未見明顯性別差異，好發(fā)于中年及老年人[5]?；颊叨酁檩p癥，呈自限性，重者死亡率較高。其中感染性胰腺壞死(infectiouns pancreatic necrosis，IPN)及其相關(guān)膿毒并發(fā)癥是AP患者死亡的重要原因之一[6]。當(dāng)今社會(huì)老齡化現(xiàn)象日益加劇已成為一個(gè)主要問題，越來(lái)越多的老年患者開始經(jīng)歷胰腺炎[7]。與年輕患者相比，老年患者的AP診斷難度較大、預(yù)后差、死亡率高，老年患者的癥狀表現(xiàn)較晚，以非特異性表現(xiàn)為主要特征[8]。造成家庭和社會(huì)帶的沉重負(fù)擔(dān)，已成為嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問題之一[9]。

現(xiàn)階段我國(guó)臨床應(yīng)用單一化驗(yàn)室檢查評(píng)估體系，并沒有把患者的基礎(chǔ)疾病、性別、器官受累等因素納入其中，存在局限性，無(wú)法做到個(gè)體化預(yù)判。因此在臨床診療當(dāng)中，尋找便捷的、合適的生物學(xué)指標(biāo)意義重大。用相關(guān)指標(biāo)盡快建立老年急性非膽源胰腺炎繼發(fā)感染性胰腺壞死風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分體系，成為亟待解決的問題。本研究旨在探討老年急性非膽源性胰腺炎患者繼發(fā)IPN的高危因素，并構(gòu)建臨床風(fēng)險(xiǎn)分層的評(píng)分體系，從而為AP患者病情變化的早期評(píng)估及干預(yù)、預(yù)測(cè)提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集從2018年9月至2020年5月在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科住院，并經(jīng)規(guī)范治療及隨診的129例老年急性非膽源性胰腺炎患者的臨床資料；男62例，女67例；年齡為(70.62±4.63)歲，年齡范圍為65～91歲，根據(jù)是否繼發(fā)感染性胰腺壞死分為感染組(n=44)和未感染組(n=85)，研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性非膽源性胰腺炎：符合《急性胰腺炎診治指南(2019)》[10]AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)、并排除膽管疾?。?2)IPN[10]2706-2711：急性壞死物聚集、包裹性壞死繼發(fā)感染，CT上可見氣泡征；臨床表現(xiàn)為患者呈持續(xù)高熱狀態(tài)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，查體腹痛、腹脹進(jìn)行性加重；腹腔穿刺細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性；(3)老年：年齡≥65歲發(fā)?。?4)臨床病例及隨訪資料齊全。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性胰腺炎患者、膽源性胰腺炎患者；(2)入院時(shí)一般狀態(tài)差、生命體征不平穩(wěn)的患者，攜帶肝炎病毒者、并處于活動(dòng)性感染，存在嚴(yán)重臟器功能不全者，合并惡性腫瘤患者，食物及藥物過敏患者、心臟疾病患者，合并胃腸穿孔者；(3)自動(dòng)離院及隨訪數(shù)據(jù)不全；(4)除外醫(yī)源性因素引起的壞死。

1.3 治療方法

所有病人入院后均采用個(gè)體化保守治療，監(jiān)測(cè)生命體征、液體支持、胃腸減壓、吸氧、禁食、陣痛、和抑制胰酶分泌功能等對(duì)癥支持治療。入院3 d內(nèi)常規(guī)行增強(qiáng)CT檢查，如果病人病情進(jìn)展，當(dāng)患者懷疑有感染性胰腺壞死時(shí)，應(yīng)通過腹部CT掃描確認(rèn)感染性胰腺壞死。必要時(shí)給予機(jī)械通氣和持續(xù)血液濾過等器官功能支持。

1.4 觀察指標(biāo)

根據(jù)病人入院后72 h內(nèi)有無(wú)感染性胰腺壞死分為感染組和未感染組，詳細(xì)記錄研究患者的年齡、性別、BMI、伴隨疾病(高血壓病、糖尿病和冠心病等)、個(gè)人史(吸煙史和飲酒史等)、器官受累、并發(fā)癥等基本信息。入院24 h內(nèi)抽取兩組患者的外周肘靜脈血及股動(dòng)脈血，送至檢驗(yàn)科由專業(yè)醫(yī)生完成檢測(cè)。測(cè)定血清淀粉酶(amylase，AMS)、血清脂肪酶(lipase，LPS)、白蛋白(ALB)、血糖(blood-glucose，GLU)，血清鈣離子(Ca2+)、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計(jì)數(shù)、血小板(PLT)計(jì)數(shù)、降鈣素原(PCT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、凝血酶原時(shí)間(PT)、血乳酸(BLA)水平等生化指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組間單因素分析的比較

共納入129例研究對(duì)象，其中感染組44例，未感染組85例，在年齡方面兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。單因素分析結(jié)果顯示：影響老年急性非膽源性胰腺炎感染性胰腺壞死的相關(guān)因素為腹腔積液、BMI、病程(h)、ALB、Ca2+、PLT、PCT、CRP、PT、BLA(P<0.05)。而性別、合并高血壓、合并冠心病、合并糖尿病、合并吸煙史、合并飲酒史、合并胸腔積液、合并少尿、AMS、LPS、GLU、WBC不是影響老年急性非膽源性胰腺炎感染性胰腺壞死的危險(xiǎn)因素(P>0.05)，見表1。

2.2 研究組患者危險(xiǎn)因素的多因素分析

將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素納入Logistic回歸中進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：合并腹腔積液、ALB<34 g/L、PLT<214×109/L、CPR>132.4 mg/L、PT>14.27 s是影響老年急性非膽源性胰腺炎感染性胰腺壞死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表1 影響老年急性非膽源性胰腺炎感染性胰腺壞死的單因素分析

表2 研究老年急性非膽源性胰腺炎感染性胰腺壞死危險(xiǎn)因素的多因素分析

因素賦值n感染組(n)χ2值PAMS(U/L)≥48919534<489034100.4530.501LPS(U/L)≥49814615<498083290.0720.789ALB(g/L)≥34010930<341201413.567<0.001GLU(mmol/L)≥11.816719<11.8062252.0510.152Ca2+(mmol/L)≥1.9608920<1.961402410.2200.001WBC(109/L)≥14.5×109148201.9430.163<14.5×10908124PLT(109/L)≥21406511<2141643317.271<0.001PCT(ng/mL)≥1.5215628<1.520731611.1200.001CRP(mg/L)≥132.416537<132.4064730.343<0.001PT/秒≥14.2715035<14.27079946.798<0.001BLA(mmol/L)≥2.4915134<2.490781039.783<0.001

2.3 根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方程

P=1/1+exp(19.352+2.792X1-0.452X2-0.028X3+0.018X4+0.673X5)，采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)回歸方程擬合優(yōu)度較高(P=0.518)，采用ROC曲線評(píng)價(jià)回歸方程的區(qū)分度，曲線下面積(AUC)為0.911(95%可信區(qū)間為0.848～0.974)，見圖1。

圖1 老年急性非膽源性胰腺炎感染性胰腺壞死風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)模型受試者工作特征曲線

2.4 建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分體系、計(jì)算不同評(píng)分患者發(fā)生感染性胰腺壞死的概率

根據(jù)多因素Logistic回歸方程的回歸系數(shù)對(duì)老年急性非膽源性感染性胰腺壞死風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)分，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分總分為0、1、2、3、4、5、6分，評(píng)分≥3分發(fā)生胰腺壞死的概率為25.1%，評(píng)分<3分發(fā)生感染性胰腺壞死的概率為1.6%，見表3。

表3 老年急性非膽源性胰腺炎感染性胰腺壞死風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)分表

3 討 論

急性胰腺炎(AP)是臨床上最常見的急性腹部疾病之一，其發(fā)病特點(diǎn)是起病急，進(jìn)展快，病死率高，雖然其發(fā)作多為輕度和自愈性，但老年急性胰腺炎患者往往伴有較多的基礎(chǔ)疾病，易導(dǎo)致多器官衰竭甚至死亡[11]。雖然AP治療取決于其嚴(yán)重程度，但其危險(xiǎn)因素評(píng)定及早期預(yù)測(cè)評(píng)分體系仍然有限，且存在爭(zhēng)議[12]，對(duì)老年人來(lái)說(shuō)早期預(yù)測(cè)和干預(yù)有助于改善預(yù)后和降低死亡率。

研究發(fā)現(xiàn)重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)的發(fā)展過程中往往伴有器官受累，如并發(fā)腹腔積液、急性腎功能損傷、急性呼吸窘迫綜合征、深靜脈血栓等[13]。本研究發(fā)現(xiàn)合并腹腔積液患者存在預(yù)后差、易發(fā)生感染性胰腺壞死，因此對(duì)合并腹腔積液患者應(yīng)早期處理，避免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。ALB是肝臟合成的一種負(fù)性時(shí)相蛋白，已有研究表明ALB水平與多種急危重癥疾病的預(yù)后密切相關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)感染組患者ALB明顯低于未感染組。肝臟合成的ALB在保持血漿膠體滲透壓平衡、維持血管血容量等方面有著十分重要作用。急性胰腺炎發(fā)生時(shí)，胰腺及其周圍組織有大量滲出物；胃腸道消化吸收障礙；肝臟ALB合成分泌減少；合并腎功能不全時(shí)ALB從尿中流失，均可導(dǎo)致ALB下降。此外大量炎癥因子在SAP時(shí)從胰腺內(nèi)滲出，在炎癥因子作用下機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，應(yīng)激反應(yīng)加速蛋白質(zhì)分解代謝，可導(dǎo)致機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)快速消耗，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明[15]：機(jī)體ALB的高低與危重癥患者的病情和預(yù)后表現(xiàn)出正相關(guān)，有利于預(yù)測(cè)預(yù)后。因此疾病早期積極地營(yíng)養(yǎng)支持可加速組織的修復(fù)及調(diào)控機(jī)體的免疫功能，減少組織水腫，有利于ALB恢復(fù)正常。

起源于巨核細(xì)胞系的PLT，由骨髓造血干細(xì)胞及定向祖細(xì)胞分化而來(lái)。有研究提示：AP期間炎癥反應(yīng)刺激血小板活化可導(dǎo)致血小板數(shù)量及大小發(fā)生變化，其變化對(duì)多種疾病預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值[16]。本研究顯示感染組PLT水平顯著低于未感染組，其原因可能由于急性胰腺炎全身炎癥反應(yīng)和組織缺氧內(nèi)皮損傷引起血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致血小板消耗增多，進(jìn)而使血小板明顯減少。隨著PLT的持續(xù)減少，AP死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高，其為SAP患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。亦有研究認(rèn)為有些血小板參數(shù)如血小板分布寬度、血小板平均體積等的變化與AP出現(xiàn)器官衰竭存在相關(guān)性[18]。因此，若想深入探究PLT與AP病情嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，還需進(jìn)一步細(xì)化PLT的參數(shù)，明確各參數(shù)變化與AP相關(guān)性。

由肝臟合成的CRP是靈敏可靠的炎癥指標(biāo)，正常人血清中的存在是微量的，急性胰腺炎時(shí)釋放大量炎癥因子，在炎癥因子作用下，刺激肝臟表達(dá)多種急性期蛋白，使得CRP水平大幅度增高，在所有急性時(shí)相反應(yīng)蛋白中CRP升高幅度是最高的，所以人們將其作為檢測(cè)機(jī)體發(fā)生各種炎癥的重要指標(biāo)[19]。既往研究表明：胰腺細(xì)胞損傷和壞死程度可通過CRP水平變化體現(xiàn)出來(lái)，用于預(yù)測(cè)、評(píng)估其預(yù)后[20]。CRP水平變化與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后呈正相關(guān)[21]，與本研究相似。因此在AP過程中動(dòng)態(tài)觀察CRP水平變化，對(duì)疾病治療有重要指導(dǎo)意義。本研究顯示感染組PT長(zhǎng)于未感染組。根據(jù)既往研究結(jié)果顯示：急性胰腺炎時(shí)胰腺微循環(huán)障礙是關(guān)鍵性早期事件，表現(xiàn)為凝血功能障礙，隨著病情加重凝血因子消耗使PT延長(zhǎng)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)可預(yù)測(cè)嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸[22]。此外，當(dāng)AP發(fā)生時(shí)，可在肺、腎、肝等重要器官活化和聚集大量白細(xì)胞，大量炎癥介質(zhì)被釋放，參與纖溶和血管內(nèi)凝血，使微循環(huán)障礙進(jìn)一步加重[23]。血液高凝狀態(tài)可進(jìn)一步加重胰腺組織病變，如矯正不及時(shí)可繼發(fā)多器官功能障礙綜合征[24]。因此在AP發(fā)展過程中應(yīng)密切觀察凝血功能變化，早期及時(shí)干預(yù)。

老年急性非膽源性胰腺炎繼發(fā)感染性胰腺壞死一旦發(fā)生將造成嚴(yán)重后果，因此，建立一種簡(jiǎn)單有效的評(píng)分模型，提前預(yù)測(cè)感染性胰腺壞死的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者的管理有指導(dǎo)意義。本研究分析了相關(guān)因素，建立Logistic風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方程，通過擬合優(yōu)度及ROC曲線證明模型擬合效果好，該方程具有較高診斷價(jià)值。本研究對(duì)Logistic回歸方程中5個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行權(quán)重分配，對(duì)老年急性非膽源性胰腺炎患者繼發(fā)感染性胰腺壞死的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)分，進(jìn)一步分析結(jié)果表明：評(píng)分≥3分發(fā)生胰腺壞死的概率為25.1%，評(píng)分<3分發(fā)生感染性胰腺壞死的概率為1.6%。

本研究單因素分析結(jié)果顯示合并腹腔積液、BMI、病程、ALB、Ca2+、PLT、PCT、CRP、PT、BLA兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而當(dāng)進(jìn)行多因素分析時(shí)BMI、病程、PCT、BLA不是繼發(fā)感染性胰腺壞死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但也有相關(guān)研究認(rèn)為BMI、病程、Ca2+、PCT、BLA也具有測(cè)量?jī)r(jià)值[25-27]。這可能與研究入組標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，這些研究多關(guān)注急性胰腺炎，本研究重點(diǎn)為老年急性重癥胰腺炎。此外本研究主要局限性在于本研究為單中心研究，研究對(duì)象大多來(lái)自遼西地區(qū)，目前的規(guī)模相對(duì)較小，病例數(shù)量少，在分析資料時(shí)有選擇偏倚可能，未來(lái)研究需要與多中心包括更多的病人數(shù)據(jù)薈萃分析提供更有說(shuō)服力的結(jié)論；僅以患者入院時(shí)血液指標(biāo)作為研究指標(biāo)，動(dòng)態(tài)變化與病情之間的關(guān)系有待深入研究；本研究主要局限性在于其回顧性設(shè)計(jì)，有必要進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，以檢測(cè)其真實(shí)性。

綜上所述，合并腹腔積液、ALB、PLT、CRP、PT為老年急性非膽源性胰腺炎繼發(fā)感染性胰腺壞死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在臨床工作中必須及時(shí)發(fā)現(xiàn)感染性胰腺壞死的風(fēng)險(xiǎn)，以便為老年急性非膽源性胰腺炎提供個(gè)體化治療，實(shí)現(xiàn)以病人為中心的老年急性非膽源性胰腺炎的治療與護(hù)理。