王靜，劉仲仲，逯青麗，劉佩，常喬喬，劉燕，藺雪梅，王芳，吳松笛

1 病例介紹

患者女性，43歲，因“記憶力減退8個(gè)月”于2020年3月31日收入我科。8個(gè)月前患者無明顯誘因出現(xiàn)記憶力減退、語速緩慢，主動(dòng)與他人溝通減少，情緒淡漠、不愿參加日?；顒?dòng)。患者無畏寒發(fā)熱、頭痛頭暈、肢體無力、胸悶氣短、腹痛腹瀉、尿頻尿痛，以及皮疹、皮膚黏膜潰瘍和關(guān)節(jié)疼痛癥狀。5個(gè)月前患者父親猝死后其上述癥狀較前明顯加重，為明確病因，門診以“認(rèn)知功能障礙”收入我科。

既往史：既往體健，初中文化程度，無感染史、藥物服用史及毒物接觸史；無煙酒史、冶游史及家族遺傳病。

入院查體：心肺查體未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清語利，表情稍淡漠，高級(jí)中樞功能減退（記憶力、計(jì)算力為著）；顱神經(jīng)查體未見明顯異常。軀干及肢體深淺感覺無減退；四肢肌力5級(jí)，雙側(cè)腱反射（++），病理征（-）；腦膜刺激征（-）。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)，感染系列（乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎病毒，梅毒、人類免疫缺陷病毒）、腫瘤系列（甲胎蛋白、癌胚抗原、鐵蛋白、糖類抗原、非小細(xì)胞癌相關(guān)抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、人附睪蛋白4、胃泌素釋放肽前體、鱗狀細(xì)胞癌抗原）指標(biāo)，紅細(xì)胞沉降率、抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞抗體及銅藍(lán)蛋白均正常。腰椎穿刺測(cè)顱壓（初始?jí)毫?20 mm H2O）、腦脊液常規(guī)、生化指標(biāo)、結(jié)核涂片及墨汁染色結(jié)果均正常；腦脊液和血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體均呈陰性。

影像學(xué)檢查：頭顱MRI（2020-03-31）結(jié)果示：雙側(cè)腦室旁T1WI低信號(hào)；T2WI及FLAIR高信號(hào)；T1WI矢狀位示胼胝體變??；增強(qiáng)MRI示病變無強(qiáng)化效應(yīng)；磁敏感成像及MRA結(jié)果未見異常（圖1）。頭顱MRI-DWI（2020-03-31）結(jié)果示：雙側(cè)側(cè)腦室旁及額頂葉多發(fā)斑片狀彌散受限，ADC示彌散受限病灶呈低信號(hào)；復(fù)查頭顱DWI（2020-04-06）結(jié)果示：雙側(cè)側(cè)腦室旁及額頂葉多發(fā)斑片狀彌散受限及ADC低信號(hào)改變呈持續(xù)性（圖2）?；颊?4 h動(dòng)態(tài)腦電圖、心臟超聲、全腹超聲及胸部CT檢查均未見明顯異常；MMSE 22分，MoCA 19分。

圖1 頭顱MRI檢查結(jié)果

圖2 頭顱MRI-DWI檢查結(jié)果

入院診斷：認(rèn)知功能障礙。

診斷過程：患者主要臨床癥狀為認(rèn)知功能減退，其中以記憶力和計(jì)算力減退為著。結(jié)合患者病史、查體及輔助檢查結(jié)果，病變定位大腦皮層，定性不明。導(dǎo)致慢性認(rèn)知功能減退的病因較多，但經(jīng)過上述檢查，可以排除代謝、腫瘤、感染、內(nèi)分泌、腦血管、炎癥因素，最終確定為變性、遺傳疾病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙。故進(jìn)一步給予患者標(biāo)準(zhǔn)遺傳病全外顯子基因檢測(cè)，最終檢測(cè)結(jié)果為患者5號(hào)染色體上集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R）基因第17號(hào)外顯子c.2381T＞C（p.I794T）錯(cuò)義突變，母親基因無變異（圖3），父親未送檢標(biāo)本，該位點(diǎn)來源未知。

圖3 Sanger法測(cè)序結(jié)果

治療經(jīng)過：住院期間及出院后給予患者改善循環(huán)、認(rèn)知功能及對(duì)癥治療。門診定期隨診，3個(gè)月后再次行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)（MMSE 24分，MoCA 20分），較前稍有改善，但家屬訴其近期偶有大便失禁。

最終診斷：遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變。

2 討論

遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS）是一種罕見常染色體顯性遺傳腦白質(zhì)病，主要臨床表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀和運(yùn)動(dòng)障礙[1]。1984年，Axelsson等[2]首次提出了“遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變”的概念。其后，研究發(fā)現(xiàn)定位于染色體5q32的CSF1R為該病致病基因[3-4]。目前已報(bào)道70余種致病性CSF1R基因突變[5]；全球共報(bào)道102個(gè)家系，137例確診病例[6]。

2018年，Konno等[7]提出HDLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要包括5項(xiàng)核心特征及3項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)，其特異度＞96%。HDLS主要臨床表現(xiàn)包括高級(jí)皮層功能損害，如執(zhí)行功能下降、記憶力下降、人格改變等；錐體外系表現(xiàn)，如肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫麻痹、姿勢(shì)及步態(tài)異常等；運(yùn)動(dòng)和感覺障礙，如步態(tài)不穩(wěn)、感覺異常等；小腦和腦干癥狀，如延髓性麻痹（球麻痹）、共濟(jì)失調(diào)等表現(xiàn)[7]。認(rèn)知功能減退是HDLS最常見的臨床癥狀[5]，也是本例患者的主要臨床表現(xiàn)，目前該患者無帕金森病及共濟(jì)失調(diào)等相關(guān)癥狀，但結(jié)合神經(jīng)影像及基因檢測(cè)結(jié)果，符合HDLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究顯示HDLS患者臨床癥狀存在個(gè)體差異，同一個(gè)家系攜帶相同突變的個(gè)體之間臨床表現(xiàn)亦存在顯著差異[6]。因該病臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，漏診及誤診較為常見。

HDLS的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)包括：①雙側(cè)不對(duì)稱深部和皮質(zhì)下白質(zhì)T2/FLAIR高信號(hào)，主要累及額葉、額頂部及腦室周圍。白質(zhì)的損害早期多為非對(duì)稱性，表現(xiàn)為斑片狀或局限性損害，隨著病程進(jìn)展逐漸呈對(duì)稱性損害[5，8]。腦白質(zhì)病變通常無強(qiáng)化效應(yīng)，SWI無微出血表現(xiàn)[5]。②特征性彌散受限：Bender等[9]發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變區(qū)域內(nèi)雙側(cè)多發(fā)斑片狀DWI彌散受限是HDLS的特征性影像學(xué)表現(xiàn)。在病情快速進(jìn)展的HDLS患者中，腦白質(zhì)病變區(qū)域的DWI彌散受限特征可持續(xù)數(shù)月或數(shù)月以上[10]。持續(xù)DWI彌散受限與急性腦梗死DWI彌散受限明顯不同，后者持續(xù)時(shí)間較短。Balashov等[11]研究表明，HDLS中DWI彌散受限為急性脫髓鞘過程中的細(xì)胞腫脹所致，DWI持續(xù)異常提示髓鞘病變的持續(xù)存在。除以上影像學(xué)特點(diǎn)外，HDLS影像學(xué)表現(xiàn)還包括胼胝體變薄、腦萎縮及側(cè)腦室擴(kuò)張等[6]。

HDLS發(fā)病年齡為20～80歲，平均40歲；病程2～11年，平均約6年[12]。該病不同患者的疾病進(jìn)展速度不同。Sundal等[10]研究指出，影響HDLS患者疾病快速進(jìn)展的因素包括45歲前發(fā)病、女性、MRI病變嚴(yán)重程度（包括腦白質(zhì)損傷位置及分布、腦萎縮、灰質(zhì)中異常信號(hào)等）及CSF1R缺失突變等。本例患者為女性，43歲，MRI病變程度較重，CSF1R錯(cuò)義突變，提示病情可能進(jìn)展較快，預(yù)后不良。患者的標(biāo)準(zhǔn)遺傳病全外顯子基因檢測(cè)結(jié)果顯示為5號(hào)染色體上CSF1R基因第17號(hào)外顯子c.2381T＞C（p.I794T）錯(cuò)義突變，屬于已報(bào)道突變位點(diǎn)，為可致病基因變異。HDLS的致病基因突變位于編碼CSF1R蛋白的胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域12～22外顯子上[4]。CSF1R表達(dá)于外周單核/巨噬細(xì)胞，也表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞。集落刺激因子1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與小膠質(zhì)細(xì)胞的存活、增殖和分化有關(guān)[13]。因此，CSF1R基因突變可能導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，通過干擾髓鞘的吞噬作用影響髓鞘代謝，或通過產(chǎn)生的有毒物質(zhì)破壞髓鞘，最終導(dǎo)致腦白質(zhì)病變[14]。患者母親基因檢測(cè)未見相關(guān)致病基因變異，其父親未送檢標(biāo)本，故該患者突變位點(diǎn)來源未知。患者無明顯家族史，考慮為散發(fā)病例。雖然HDLS通常是一種常染色體顯性遺傳，但仍有36%的HDLS病例是明確的散發(fā)病例[15]。目前尚無特殊有效的治療方法可以抑制或改變HDLS進(jìn)展，臨床主要采用對(duì)癥支持治療。

本例患者突出特點(diǎn)在于神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)的特殊性，即雙側(cè)腦白質(zhì)病變DWI彌散受限且呈持續(xù)性。DWI彌散受限多見于腦血管病急性期，也可見于一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如顱內(nèi)占位性病變、脫髓鞘疾病、可逆性后部腦病等[16]。但由于病變性質(zhì)不同，彌散受限的分布及持續(xù)時(shí)間也不同。目前未發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腦白質(zhì)病變持續(xù)性DWI彌散受限在其他疾病中存在，該影像學(xué)特征有助于HDLS的早期診斷。臨床醫(yī)師需要認(rèn)識(shí)到該影像學(xué)特征所提示的罕見疾病，避免漏診和誤診。