崔偉 蘆云平 鄭冬瑞 于超 嚴(yán)保平 崔利軍 張?jiān)剖?/p>

雙相障礙Ⅰ型 （bipolar disorder-I，BP-Ⅰ）是臨床上常見(jiàn)情感障礙，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜。以抑郁為首發(fā)的BP-Ⅰ患者因早期易被誤診為單相抑郁[1]，引起更多關(guān)注和報(bào)告。而有關(guān)躁狂首發(fā)的研究多基于橫斷面，縱向研究國(guó)內(nèi)相對(duì)缺乏。有研究提出躁狂首發(fā)患者的發(fā)病特點(diǎn)、復(fù)發(fā)情況和長(zhǎng)期預(yù)后等有別于抑郁首發(fā)患者[2-3]。躁狂首發(fā)BP-Ⅰ的臨床特征、疾病轉(zhuǎn)歸和功能結(jié)局如何較少研究探討。本研究對(duì)首發(fā)躁狂患者進(jìn)行7年的追蹤觀察，以期發(fā)現(xiàn)躁狂首發(fā)BP-Ⅰ患者疾病縱向發(fā)展特點(diǎn)，了解患者遠(yuǎn)期整體功能，并且探討不同功能結(jié)局的影響因素，為躁狂首發(fā)BP-Ⅰ的預(yù)后評(píng)估、功能結(jié)局改善提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2011年10月至2013年10月河北省第六人民醫(yī)院門診和住院BP-Ⅰ患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲；②符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（DSM-Ⅳ）BP-Ⅰ單次躁狂發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③楊氏躁狂量表（Young mania rating scale，YMRS）≥20 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重軀體疾病者；②癡呆、精神發(fā)育遲滯，或有癲癇發(fā)作史者；③精神活性物質(zhì)依賴和濫用者；④哺乳期和妊娠期女性；⑤色盲或色弱者。本研究通過(guò)河北省第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊弑救嘶虮O(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷方法 由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性檢驗(yàn)的精神科醫(yī)師，采用DSM-Ⅳ-TR軸Ⅰ障礙定式臨床檢查患者版（structured clinical interview for DSMIV axis I disorders patient edition，SCID-I/P）進(jìn)行診斷復(fù)核。

1.2.2 入組時(shí)資料收集 在患者入組（即首次發(fā)作）時(shí)收集人口學(xué)和臨床資料。①人口學(xué)資料：性別、年齡、受教育水平、職業(yè)、婚姻、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）等。②疾病特征：精神疾病家族史、病前應(yīng)激性生活事件、伴攻擊特征、伴有精神病性癥狀、YMRS總分、治療情況等。③心理認(rèn)知評(píng)估：社會(huì)支持評(píng)定量表（social support rating scale，SSRS）、威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（Wisconsin card sorting test，WCST）和 Stroop 色-詞關(guān)聯(lián)測(cè)驗(yàn)。

1.2.3 隨訪方法和內(nèi)容 自然觀察隨訪，于第2年、第4年、第7年共進(jìn)行3次隨訪，由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)、熟悉研究方案的主治及以上精神科醫(yī)師，根據(jù)患者門診和住院的病歷資料、與患者或知情人面談或電話訪談完成調(diào)查問(wèn)卷和量表評(píng)估。隨訪內(nèi)容主要包括：①?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)、復(fù)發(fā)臨床相、是否伴精神病性癥狀、急性期/鞏固期/維持期治療情況等，計(jì)算7年間不同特征發(fā)作次數(shù)構(gòu)成比，如躁狂發(fā)作構(gòu)成比（躁狂發(fā)作次數(shù)/總發(fā)作次數(shù)）、抑郁發(fā)作構(gòu)成比（抑郁發(fā)作次數(shù)/總發(fā)作次數(shù)）、伴有精神病性癥狀發(fā)作構(gòu)成比（伴有精神病性癥狀發(fā)作次數(shù)/總發(fā)作次數(shù)）、住院次數(shù)構(gòu)成比（接受住院治療次數(shù)/總發(fā)作次數(shù)）、維持治療次數(shù)構(gòu)成比（接受維持期治療次數(shù)/總發(fā)作次數(shù)）；②第7年末次隨訪時(shí)，采用整體功能評(píng)定量表（global assessment function，GAF）評(píng)估患者的整體功能水平；③末次隨訪時(shí)采用藥物副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評(píng)估患者的藥物副反應(yīng)，藥物依從性評(píng)定量表（medication adherence rating scale，MARS）評(píng)估患者對(duì)藥物治療的依從性。根據(jù)第7年隨訪時(shí)GAF總分進(jìn)行分組，GAF總分≤70分為功能不良組，GAF總分>70分為功能良好組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。年齡、BMI、SSRS量表分、MARS總分、復(fù)發(fā)次數(shù)、治療時(shí)間、Stroop測(cè)驗(yàn)成績(jī)等正態(tài)分布，用±s描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。性別、職業(yè)、婚姻、受教育水平等計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和構(gòu)成比描述，兩組間比較采用 檢驗(yàn)。各種特征發(fā)作構(gòu)成比、WCST成績(jī)和TESS總分為非正態(tài)分布，用M（QL，QU）描述，兩組間比較采用 Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。以7年后功能結(jié)局為因變量（良好=0，不良=1），組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量為自變量，進(jìn)行多因素二分類非條件logistic回歸分析，變量篩選采用enter法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果共入組147例患者，第2年121例（82.31%）完成隨訪，第 4年 110例（74.83%）完成隨訪，完成7年隨訪101例，隨訪完成率68.7%。失訪原因由高到低排序?yàn)椋弘娫挓o(wú)法聯(lián)系到患者26例（56.5%），患者或監(jiān)護(hù)人拒絕現(xiàn)場(chǎng)或電話隨訪 17例（37.0%），患者死亡 3例（6.5%）。

第7年末次隨訪時(shí)處于緩解期者87例 （另14例處于疾病發(fā)作期），其中男性41例（47.1%），女性46例 （52.9%），首發(fā)年齡18～43歲，平均（24.75±6.63）歲。功能不良組 50例（57.5%），功能良好組37例（42.5%）。

2.2 首發(fā)時(shí)患者資料功能不良組男性（ =5.579，P=0.018）、非初婚比例（ =13.496，P=0.004）、伴有攻擊特征者比例（ =5.841，P=0.016）高于功能良好組，WCST 正確應(yīng)答數(shù) （Z=-2.637，P=0.008）、SSRS 總分（t=2.039，P=0.045）低于功能良好組，急性期治療時(shí)間長(zhǎng)于功能良好組 （t=-2.109，P=0.038）。見(jiàn)表 1。

表1 患者首發(fā)時(shí)人口學(xué)資料、疾病特征、執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)成績(jī)、SSRS量表分

2.3 7年隨訪資料隨訪7年間，功能不良組僅有躁狂發(fā)作者少于功能良好組（ =4.484，P=0.039），伴精神病性癥狀發(fā)作構(gòu)成比高于功能良好組（Z=2.815，P=0.044）。第7年末次隨訪，功能不良組TESS 總分高于功能良好組（Z=2.583，P=0.010）。見(jiàn)表2。

表2 患者隨訪7年間疾病發(fā)作特征、治療情況及第7年末次隨訪時(shí)MARS總分和TESS總分

2.4 第7年末次隨訪時(shí)功能不良影響因素多因素logistic回歸分析顯示，伴精神病性癥狀發(fā)作構(gòu)成比（OR=8.456）、首發(fā)時(shí)非初婚（OR=5.905）、男性（OR=5.083）、TESS 總分（OR=1.118）、7 年間僅有躁狂發(fā)作（OR=0.155）與7年后功能結(jié)局相關(guān)聯(lián)（均 P＜0.05）。見(jiàn)表 3。

表3 患者第7年末次隨訪時(shí)功能結(jié)局影響因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

早期多認(rèn)為BP為發(fā)作性病程，發(fā)作間歇期癥狀可完全緩解，然而隨著對(duì)BP認(rèn)識(shí)的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)BP患者即使經(jīng)過(guò)足療程的治療和處在緩解期，依然可能存在廣泛的功能受損，包括，工作、家庭和社會(huì)生活職能等[4]。本研究通過(guò)對(duì)BP-Ⅰ首發(fā)躁狂患者隨訪發(fā)現(xiàn)，7年后處于緩解期的患者中，約有57%存在功能不良。一項(xiàng)對(duì)伴有精神病性癥狀首發(fā)躁狂患者為期3年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，約有63%患者存在功能缺陷[5]，高于本研究結(jié)果，可能與研究對(duì)象不同有關(guān)，本研究還包括了不伴有精神病性癥狀患者。針對(duì)首發(fā)躁狂患者為期6個(gè)月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，伴有精神病性癥狀、既往抑郁發(fā)作次數(shù)和基線時(shí)的BMI，可預(yù)測(cè)患者6個(gè)月后的功能結(jié)局更差[6]。本研究未顯示BMI、既往抑郁發(fā)作次數(shù)與BP-I患者的功能結(jié)局有關(guān)聯(lián)，但伴有精神病性癥狀增加功能不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)男性為BP-Ⅰ首發(fā)躁狂患者第7年末次隨訪時(shí)功能不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)153例BP患者為期3年隨訪的研究，提出女性是BP預(yù)后不良的因素之一，可能與女性抑郁發(fā)生率和抑郁相總病程高于男性有關(guān)[7]。本研究結(jié)果與之不一致，考慮與本研究只納入了躁狂首發(fā)患者，且后期復(fù)發(fā)也以躁狂發(fā)作為主。研究中主要臨床相的不同可能與結(jié)果差異性有關(guān)。本研究與SANCHEZMORENO 等[3]、KARISHMA 等[8]的發(fā)現(xiàn)一致，也提出男性BP患者緩解期的社會(huì)功能相對(duì)女性更差。

本研究還發(fā)現(xiàn)，僅有躁狂發(fā)作是BP-Ⅰ功能不良結(jié)局的獨(dú)立保護(hù)因素，也就是說(shuō)僅有躁狂發(fā)作患者遠(yuǎn)期社會(huì)功能要優(yōu)于躁狂抑郁交替發(fā)作者。王中剛等[2]研究比較不同首發(fā)癥狀的BP患者，也發(fā)現(xiàn)抑郁首發(fā)BP患者預(yù)后差于躁狂首發(fā)患者，功能損害更重。也有研究發(fā)現(xiàn)僅有躁狂發(fā)作與躁狂抑郁交替發(fā)作的BP不同，存在疾病異質(zhì)性，僅有躁狂發(fā)作的患者往往發(fā)病年齡較早，復(fù)發(fā)較少，病情緩解和功能預(yù)后較好，可能單相躁狂癥可以獨(dú)立作為一個(gè)疾病編碼[9]。

BP患者對(duì)藥物治療依從性好，堅(jiān)持維持期治療，能夠有效地預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，減輕因疾病反復(fù)發(fā)作造成的功能損害[10]。SHAH等[11]研究發(fā)現(xiàn)，接受藥物治療的BP患者，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疲乏無(wú)力和鎮(zhèn)靜，藥物不良反應(yīng)影響了患者社會(huì)功能和生活質(zhì)量。本研究未發(fā)現(xiàn)藥物依從性與BP患者功能結(jié)局有關(guān)，但藥物副反應(yīng)增加了不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。XU等[12]研究也提出，BP緩解期存在的認(rèn)知功能缺陷，是疾病本身原因還是治療的結(jié)果尚不清楚。這也提示強(qiáng)調(diào)控制癥狀和預(yù)防復(fù)發(fā)的同時(shí)，更應(yīng)重視個(gè)體化治療方案，不可忽略藥物副反應(yīng)對(duì)患者功能康復(fù)和生活質(zhì)量的影響。

BP患者患病早期階段存在的認(rèn)知功能障礙，在疾病緩解期會(huì)持續(xù)穩(wěn)定存在，并且可預(yù)測(cè)患者后期功能結(jié)局不良[13-14]，但上述研究多是基于1～2年短期隨訪觀察。本研究在疾病初發(fā)期也進(jìn)行了執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)，功能良好組WCST正確應(yīng)答數(shù)優(yōu)于功能不良組，但多因素分析中未發(fā)現(xiàn)該因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與本研究觀察時(shí)間較長(zhǎng)、神經(jīng)認(rèn)知功能受多種因素的影響有關(guān)。

綜上所述，伴有精神病性癥狀發(fā)作、不良婚姻、男性、藥物副反應(yīng)等，增加了BP-Ⅰ首發(fā)躁狂患者不良功能結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而僅有躁狂發(fā)作患者的功能結(jié)局相對(duì)較好。本研究不足之處主要為7年隨訪率偏低，為68.7%，后續(xù)研究只納入了緩解期患者（87例，59.2%），失訪患者縱向疾病特點(diǎn)和功能結(jié)局不詳，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，所以本結(jié)果只能反映完成7年隨訪的患者特點(diǎn)。后續(xù)有待進(jìn)一步完善研究方法，提高隨訪成功率。