胡盼盼 邢峰博 陳興 劉婷婷 汪凱△

認知減退（cognitive decline）是帕金森病（Parkinson disease，PD）的常見非運動癥狀，約 80%的患者最終發(fā)展成帕金森癡呆（dementia associated with PD，PDD）[1]。有研究表明，注意、記憶、執(zhí)行功能及決策功能等認知缺陷與PD患者的生活質(zhì)量下降息息相關(guān)[2]。大量研究證實，背外側(cè)前額葉環(huán)路、外側(cè)眶額葉環(huán)路和前扣帶回環(huán)路是 PD額葉認知功能障礙，如執(zhí)行功能、決策、加工速度和語言等認知功能的解剖學(xué)基礎(chǔ)[3]。決策功能主要與前額葉-紋狀體環(huán)路以及邊緣環(huán)路有關(guān)[4-5]，風(fēng)險概率未知即模糊決策與風(fēng)險概率明確的風(fēng)險決策之間在行為學(xué)和神經(jīng)機制上存在分離[6-7]。我們既往研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺能藥物對模糊決策和風(fēng)險決策均存在調(diào)節(jié)作用，且結(jié)果存在分離[8-9]，但局限在研究對象的服藥后與未服藥為兩組人群。本文選取同一組患者用藥前后自身對照，分別進行模糊決策和風(fēng)險決策研究，進一步探討多巴胺能藥物對PD患者兩種決策功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 帕金森病組（PD組）選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院帕金森專病門診的原發(fā)性PD患者20例，分別在未服藥狀態(tài)下（首次診斷未服用任何多巴胺能藥物或停藥12 h以上）和服藥狀態(tài)下（服藥后2 h內(nèi)）進行測查。納入與排除標準：①符合中國帕金森病的診斷標準（2016版）[10]；②改良Hoehn-Yahr分級在1～2.5級；③簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）評分≥24分，具有正常的視、聽力和語言理解表達能力，配合程度良好；④排除嚴重軀體疾病不能完成測查；⑤排除精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，如腦梗死、腦外傷、精神分裂癥等；⑥排除酗酒或藥物濫用史。

所有入組的PD患者測查前1個月治療方案無變動。所用藥物包括多巴制劑、金剛烷胺、多巴胺受體激動劑及單胺氧化酶B型抑制劑，所有患者未服用任何抗膽堿能藥物。記錄每日用藥總劑量換算成左旋多巴等效劑量（levodopa equivalent dose，LED）。

1.1.2 健康對照組（healthy control group，HC組）選擇性別、年齡、教育年限與PD組相匹配的健康對照20名，排除標準同PD組。

本研究獲安徽醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準，所有受試者及家屬對認知功能測查知情，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 骰子博弈試驗（game of dice test，GDT） GDT用來評估概率明確的風(fēng)險決策能力，即風(fēng)險決策。在GDT中，參與者被要求在擲18次骰子中最大化他們的虛擬起始資本1000元。在每次投擲之前，參與者必須在不同的單個數(shù)字或兩個、三個或四個數(shù)字的組合中做出選擇。只要被試者的選項中包括了電腦隨機擲骰子的點數(shù)，即可獲得相應(yīng)的獎金。參與者被明確告知一個和兩個數(shù)字的組合贏錢的概率是1/6和1/3，具有高風(fēng)險高回報的特征；三個和四個數(shù)字的組合贏錢的概率是1/2和2/3，具有低風(fēng)險低回報的特點（圖1）。統(tǒng)計指標包括單個、兩個、三個和四個數(shù)字組合的被選次數(shù)、風(fēng)險選項次數(shù)、安全選項次數(shù)、總資產(chǎn)和負反饋利用率[9]。

圖1 骰子博弈試驗（game of dice test，GDT）示意圖

1.2.2 愛荷華博弈任務(wù)（Iowa gam bling task，IGT）IGT被用來評估概率不明確的風(fēng)險決策能力，即模糊決策。測驗共96輪，分5個Block。屏幕呈現(xiàn)四張牌，每張牌對應(yīng)1、2、3、4按鍵。實驗開始時熒光屏左上角會出現(xiàn)錢的原始基數(shù)2000元，每翻一張牌，你的錢數(shù)會根據(jù)你的輸贏相應(yīng)的變動。被試者的目標是贏取高分。測驗一開始，被試者隨機選擇四張牌中的一張，屏幕呈現(xiàn)“20”、“40”（獎賞）或“80”或“-40”或“-80”（懲罰）。隨著博弈任務(wù)卡片選擇次數(shù)的增多，逐漸找到規(guī)律多贏錢。正式測試前有十次練習(xí)翻牌的機會。計算被試在“獎賞”和“懲罰”兩種事件后的安全和風(fēng)險選項次數(shù)[8]。

1.2.3 測試順序 首診PD患者分別在未服藥時（PD未服藥）測和服藥后2 d內(nèi)（PD服藥后）測；非首診PD患者分別在服藥后2 d內(nèi)（PD服藥后）測和停藥12 h以上（PD未服藥）后測。以此盡量減少測驗習(xí)得性帶來的偏差。同一位患者兩次測查時間間隔7～30 d。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法使用 SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析。兩組各量表和測試評分不符合正態(tài)分布，均采用中位數(shù)M（QL,QU）描述，PD組服用藥物前后比較采用配對樣本的Wilcoxon檢驗，PD組服藥前后分別與HC組比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料和背景測試原發(fā)性PD 20例，其中男11例，女9例，年齡48～75歲，均為右利手，病程 0.5～12 年，平均為（4.18±3.31）年，Hoehn-Yahr分級：l級 9例，1.5級 3例，2級 4例，2.5級4例。PD組和HC組在性別、年齡、教育年限和MMSE得分均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P>0.05，見表1）。

表1 人口學(xué)資料和神經(jīng)心理學(xué)背景測試結(jié)果[M（QL，QU）]

2.2 風(fēng)險明確的骰子博弈試驗（GDT）在GDT任務(wù)中，PD組患者未服藥時與HC組相比，單個數(shù)字選擇（Z=-2.991，P=0.003）、總資產(chǎn)（Z=-2.503，P=0.011）有統(tǒng)計學(xué)差異。PD組服藥后與HC組相比，單個數(shù)字選擇（Z=-3.641，P<0.001）、三個數(shù)字選擇（Z=-2.970，P=0.003）、風(fēng)險選項（Z=-2.250，P=0.024）、負反饋利用率（Z=-2.865，P=0.004）、總資產(chǎn)（Z=-3.194，P=0.001）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。PD組服藥后與未服藥時相比，三個數(shù)字的選擇更低（Z=-2.824，P=0.005）， 負反饋利用率更低 （Z=2.335，P=0.020），服藥后在輸錢后仍然選擇高風(fēng)險選項。見表2。

表2 GDT 任務(wù)測試結(jié)果[M（QL，QU）]

2.3 風(fēng)險概率不明確的愛荷華博弈任務(wù)（IGT）在IGT任務(wù)中，PD組未服藥時與HC組相比，Block 3（Z=-4.118，P<0.001）、Block 4（Z=-3.444，P<0.001）、Block 5（Z=-4.351，P<0.001）的凈剩值及總凈剩值（Z=-4.549，P<0.001）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與HC組相比，PD組服藥后的Block 2的凈剩值和總凈剩值有統(tǒng)計學(xué)差異，余均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。PD組服藥后與未服藥時相比，有利選擇次數(shù)逐漸增加，Block 3（Z=-2.357，P=0.018）和Block 5（Z=-2.366，P=0.001）選擇次數(shù)增加具有統(tǒng)計學(xué)意義，總凈剩值增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-3.028，P=0.002）。見表 3。

表3 IGT 任務(wù)測試結(jié)果[M（QL，QU）]

3 討論

決策功能是對可選方案進行評估從而選出最佳方案的認知功能，研究決策的范式根據(jù)風(fēng)險概率是否明確分為兩類：一類是風(fēng)險概率明確，即風(fēng)險決策，人們面對熟悉的事件根據(jù)以往經(jīng)驗，已知事件可能的后果和其發(fā)生的概率，大量的研究應(yīng)用GDT進行測查[11-12]。研究認為，風(fēng)險決策與背側(cè)紋狀體-背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的環(huán)路完整性關(guān)系密切，也受邊緣環(huán)路的反饋加工影響[13]。另一類是風(fēng)險概率未知，即模糊決策，人們面對不熟悉的事件，需要通過學(xué)習(xí)，評估事件可能的后果和其發(fā)生的概率，大量的研究應(yīng)用IGT進行測查[14]。行為和神經(jīng)影像學(xué)研究認為，模糊決策與眶額葉、前扣帶回與腹側(cè)紋狀體環(huán)路，特別是眶額葉與腹內(nèi)側(cè)前額葉（ventromedial prefrontal cortex，VMPFC）起著主要作用，而背外側(cè)前額葉也部分參與[15]。本研究首次用自身對照方法測查模糊決策與風(fēng)險決策的藥物效應(yīng)。

在GDT任務(wù)中，PD未服藥、PD服藥后和正常對照組的風(fēng)險選項、安全選項、負反饋利用率和總資產(chǎn)均有統(tǒng)計學(xué)差異。與PD未服藥相比，PD服藥后的風(fēng)險選項更高，而安全選項更低，輸錢更多。PD服藥后在輸錢后仍然選擇高風(fēng)險選項。PD服藥后、PD未服藥總資產(chǎn)是負值，而正常對照組為正值，兩組總資產(chǎn)均低于正常對照組。有研究顯示，PD患者背側(cè)紋狀體多巴胺耗竭較腹側(cè)更多、更早，多巴胺受體親和力下降更大[16]?！八幬镞^量”學(xué)說是近期提出的多巴胺能藥物對 PD患者認知功能影響的一個理論模型，模型認為理想的多巴胺水平和紋狀體的神經(jīng)調(diào)控遵循Yerkes-Dodson的倒U形函數(shù)[17]。早期黑質(zhì)-背側(cè)紋狀體環(huán)路受損使運動或認知功能減退，左旋多巴的替代治療可使多巴胺的含量恢復(fù)理想狀態(tài)。本研究結(jié)果表明，風(fēng)險概率明確情境下，PD患者風(fēng)險決策能力受損，而多巴胺能藥物會增加PD患者對高風(fēng)險和高回報選項的偏愛，加重決策能力受損。結(jié)果提示，僅增加多巴胺能藥物并不能改善患者風(fēng)險決策功能，可能與其他遞質(zhì)環(huán)路相關(guān)，如處理負性情緒及負反饋的邊緣系統(tǒng)[18]。另有研究表明，合并沖動控制障礙的PD患者在負反饋后未能減少風(fēng)險行為[19]，其更大的選擇沖動、更快的決策沖突反應(yīng)可能進一步導(dǎo)致了決策能力損害[20]。

在IGT任務(wù)中，PD未服藥、PD服藥后和正常對照組的總凈剩值有統(tǒng)計學(xué)差異。隨著博弈任務(wù)卡片選擇次數(shù)的增多，PD服藥后與正常對照組有利選擇次數(shù)逐漸增加，凈剩值逐漸增加，而PD未服藥并無增加趨勢。有研究報告，PD患者服藥狀態(tài)下模糊決策功能與正常對照組無差異[6]，與本研究一致。PD患者早期腹側(cè)紋狀體相對較少出現(xiàn)多巴胺耗竭，多巴胺能藥物過量可能會導(dǎo)致邊緣回路功能障礙[21]。本研究結(jié)果表明，在風(fēng)險概率不明確條件下，PD患者模糊決策能力受損，多巴胺能藥物增加PD患者有利選項，決策能力得到改善趨于正常。這可能與PD患者處于早中期，已經(jīng)存在腹側(cè)環(huán)路功能障礙，應(yīng)用多巴胺能藥物后癥狀改善。

總之，本研究采用自身對照的方法研究多巴胺能藥物對模糊決策與風(fēng)險決策的影響，發(fā)現(xiàn)PD患者的風(fēng)險決策與模糊決策均有缺陷，多巴胺能藥物能夠改善模糊決策功能，而增加風(fēng)險決策的風(fēng)險選擇，存在功能上的分離。多巴胺能藥物增加PD患者對高風(fēng)險和高回報選項的偏愛，可能與背外側(cè)前額葉-紋狀體環(huán)路過度激活及情緒負反饋相關(guān)的邊緣系統(tǒng)有關(guān)。多巴胺能藥物增加PD患者有利選項，決策能力得到改善趨于正常，可能與左旋多巴的替代治療可使多巴胺的含量恢復(fù)理想狀態(tài)有關(guān)。本研究局限是缺乏隨訪研究，今后將多患者進行隨訪測查，以探索長期、大劑量多巴胺能藥物治療對PD患者不同的決策功能的影響。本研究結(jié)果提示雖然多巴胺能治療可以改善某些方面的運動性能，但也應(yīng)考慮到左旋多巴這把“雙刃劍”，必要時把認知功能作為藥物療效的參考指標進一步提高患者的生活質(zhì)量。