詹銀萍 汪超男△ 王甜甜 張力三 蔣紅

不安腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）的病因至今尚未完全闡明，近年來的研究表明RLS發(fā)病機(jī)制與多巴胺（dopamine，DA）傳遞不足、黑質(zhì)部位神經(jīng)元鐵儲(chǔ)備下降及脊髓功能異常有關(guān)[1]。由于A11區(qū)的DA神經(jīng)元投射至自主神經(jīng)節(jié)，RLS患者可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，影響患者的睡眠和休息，一些患者甚至出現(xiàn)了失眠、焦慮、抑郁等心理問題[2-3]。皮膚交感反應(yīng)（sympathetic skin responce，SSR）作為一種與汗腺活動(dòng)引起表皮電壓變化有關(guān)的電位，可以反映節(jié)后交感神經(jīng)功能狀態(tài)，是評(píng)價(jià)無髓小纖維神經(jīng)病變的指標(biāo)之一[4]。而R-R 間期變化率（R-R interval variability，RRIV）是一種能客觀有效地評(píng)估自主神經(jīng)功能的手段，二者已廣泛應(yīng)用于臨床各領(lǐng)域，如焦慮癥、抑郁癥、糖尿病性周圍神經(jīng)病及帕金森綜合征等方面研究。本文擬通過SSR和RRIV檢查評(píng)估RLS患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)參與情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①RLS診斷符合2014年國際 RLS研究小組（the International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②小學(xué)及以上學(xué)歷；③能配合做深呼吸動(dòng)作；④近2個(gè)月未服用艾司唑侖、勞拉西泮等鎮(zhèn)靜催眠類藥物；⑤漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）≤14分，且漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）≤14 分[6]；⑥下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度在正常范圍內(nèi)，肌電圖檢查無明顯異常；⑦排除缺鐵性貧血，腎功能不全、心臟疾病、高血壓、甲亢等繼發(fā)性RLS的情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性不佳，因無法配合做深呼吸動(dòng)作等因素?zé)o法行SSR和RRIV檢查的RLS患者；②HAMA和HAMD評(píng)分不符合要求；③伴隨缺鐵性貧血、心臟病、高血壓、甲狀腺疾病等的患者。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①能良好配合檢查；②不患有焦慮、抑郁等精神方面的疾病。排除患有甲亢、高血壓、缺鐵性貧血或心、腎功能不全等疾病患者。本研究已獲得浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（科研20190226-9）。

1.2 檢查方案兩組均應(yīng)用KEYPOINT-4型肌電圖／誘發(fā)電位儀（丹麥丹迪公司）進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目為SSR及RRIV。檢查時(shí)間是8:00-16:30，檢查時(shí)環(huán)境安靜，光線稍暗，室溫維持在22～26℃，被測(cè)試者處于清醒、放松狀態(tài)，仰臥位，呼吸平穩(wěn)、規(guī)則，皮溫保持在32～36℃，使用電刺激法檢測(cè)SSR，采用2對(duì)表面貼片電極，上肢記錄電極置于右手心，參考電極置于手背，下肢記錄電極置于右足心，參考電極置于足背，以鞍型刺激電極刺激右側(cè)正中神經(jīng)，其間置地線。刺激時(shí)程0.1 ms，刺激強(qiáng)度 20 mA，帶通 0.5～2 kHz，靈敏度為每格 3 mV。檢查前轉(zhuǎn)移被測(cè)試者注意力，每次刺激間隔在60 s以上，減少刺激部位的適應(yīng)性。重復(fù)10次，取反應(yīng)波中5個(gè)最高波幅的平均值為統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，檢測(cè)指標(biāo)為SSR起始潛伏期和波幅。再進(jìn)行RRIV檢測(cè)。先記錄被測(cè)試者1 min平靜呼吸狀態(tài)下的R-R間期，然后按檢查者指令行6次/min的均勻深呼吸，同時(shí)記錄1 min深呼吸狀態(tài)下的R-R間期。儀器自動(dòng)生成安靜狀態(tài)和深呼吸狀態(tài)下的RRIV[RRIV=（R-Rmax—R-Rmin）/R-Rmean×100%]， 分別稱為R%和D%。

SSR異常判斷標(biāo)準(zhǔn)：①SSR波幅低于正常范圍的最低值；②患者至少有一個(gè)肢體SSR潛伏期延長(zhǎng)超過正常范圍±2.5 s；③SSR波形缺失。

RRIV異常判斷標(biāo)準(zhǔn)：R%、D%低于正常范圍最低值或高于正常范圍最高值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 SSR潛伏期、波幅對(duì)比共納入2018年1月至2019年12月期間在本院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的RLS患者37例。結(jié)果顯示，RLS組SSR上肢潛伏期正常 23例（62.16%），延長(zhǎng) 5例（13.51%），縮短6例（16.22%）；下肢潛伏期正常 21例（56.76%），延長(zhǎng)9例（24.32%），縮短5例（13.51%）。上肢波幅正常 15例（40.54%），增高 10例（27.03%），降低 9例（24.32%）；下肢波幅正常 22 例（58.45%），增高3例（8.10%），降低 10例（27.03%）。單純上肢波形缺失1例（2.7%），同時(shí)上下肢均波形缺失2例（5.41%）。對(duì)照組中，上下肢潛伏期、波幅異常均為0例，但RLS組與對(duì)照組SSR潛伏期、波幅的均值對(duì)比，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）（見表 1）。

表1 RLS組與對(duì)照組SSR潛伏期和波幅

2.2 R%及D%變化異常率對(duì)比37例RLS患者平靜呼吸R%和深呼吸D%的平均值分別為：9.30%±3.36%和 13.73%±5.79%；對(duì)照組 R%和D%的平均值分別為：12.47%±1.94%和21.41%±3.33%。RLS組RRIV平靜呼吸和深呼吸心率變異率明顯減小，平靜呼吸（R%）:P<0.01，深呼吸（D%）:P<0.001，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以臨床診斷為標(biāo)準(zhǔn)，RRIV檢查診斷RLS的靈敏度R%為 26/37（70.27%）、D%為 33/37（89.19%）。值得注意的是，迷走神經(jīng)興奮性降低并不是RLS的特有癥狀，許多其他疾病也可致R%、D%下降，所以無法將RRIV作為RLS發(fā)生的特異性指標(biāo)。RRIV檢查中R%、D%與RLS發(fā)病年齡、病情嚴(yán)重程度等的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

本研究采用SSR和RRIV檢查對(duì)RLS患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估，并發(fā)現(xiàn)一些自主神經(jīng)功能障礙。當(dāng)今國內(nèi)并未見關(guān)于RLS的神經(jīng)電生理文獻(xiàn)報(bào)告。

目前，RLS感覺癥狀與小纖維病變引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害是否相關(guān)尚有爭(zhēng)議。有作者認(rèn)為，RLS感覺癥狀是由小纖維神經(jīng)病變引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累[7-8]；也有學(xué)者認(rèn)為RLS感覺癥狀與小纖維病變并無關(guān)聯(lián)[9-10]。在我們的研究中，與對(duì)照組相比，RLS組的SSR上下肢潛伏期和波幅均值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但我們發(fā)現(xiàn)，37例RLS患者SSR的潛伏期表現(xiàn)為多種形式，分別為潛伏期延長(zhǎng)、潛伏期縮短和波形缺失；波幅表現(xiàn)為增高、降低和正常。根據(jù)SSR的潛伏期及波幅變化分為3組，分別為交感神經(jīng)正常組（SSR潛伏期及波幅均在正常范圍）、交感神經(jīng)興奮性高組（SSR潛伏期縮短；波幅增高）；交感神經(jīng)興奮性低組（SSR潛伏期延長(zhǎng)；波幅降低；波形缺失）。本組患者中交感神經(jīng)興奮性高：10/37（27.03%），交感神經(jīng)興奮性低：12/37（32.43%）。結(jié)果顯示RLS患者SSR異?？偙壤?2/37（59.46%），在這個(gè)異常比例中出現(xiàn)兩種完全相反的潛伏期和波幅變化，比例基本接近，導(dǎo)致本研究潛伏期與波幅均值與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述結(jié)果也進(jìn)一步說明RLS的感覺癥狀與小纖維病變無關(guān)聯(lián)，感覺病變不是周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累造成的。本研究在選擇患者時(shí)，因?qū)AMD、HAMA的分值限定，雖然排除了程度嚴(yán)重的焦慮癥及抑郁癥對(duì)SSR的影響，但RLS因長(zhǎng)期睡眠質(zhì)量差，依然容易出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒變化，故SSR改變可能與患者情緒異常有關(guān)。合并焦慮癥狀時(shí)交感神經(jīng)興奮性高，SSR表現(xiàn)為潛伏期縮短，波幅增高；合并抑郁癥狀時(shí)表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮性低，SSR表現(xiàn)為潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低，甚至波形缺失。這與我們以前的SSR在焦慮癥和抑郁癥中的研究結(jié)果一致[11]。

在本研究中另一個(gè)重要的電生理檢查是RRIV。本研究中，RLS患者組的平靜狀態(tài)R%和深呼吸狀態(tài)D%與對(duì)照組比較，平靜狀態(tài)時(shí)P<0.01，深呼吸狀態(tài)時(shí)P<0.001，均值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，所有RLS患者的RRIV異常表現(xiàn)均為R%及D%降低，R%及 D%異常率分別為 70.27%和89.19%，D%異常率高于R%。說明RRIV檢測(cè)中R%和D%降低是屬于RLS的較典型的表現(xiàn)，不易受情緒干擾。RRIV可能在與RLS患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的特定機(jī)制中起作用。主要原因是：①RLS與患者的心率和血壓升高相關(guān)；②睡眠質(zhì)量低下可能對(duì)神經(jīng)、代謝、氧化、炎癥和血管系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響；③缺鐵是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，也是RLS的病因之一[12]。該結(jié)果表明，RLS患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加，副交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性降低。RRIV評(píng)價(jià)RLS患者的自主神經(jīng)功能非常敏感，R%和D%降低是其典型改變，而且D%指標(biāo)要優(yōu)于R%指標(biāo)。

癥狀較輕的RLS患者通常無需治療，一般可以通過改變生活方式和睡眠習(xí)慣進(jìn)行調(diào)節(jié)。而當(dāng)癥狀對(duì)患者的睡眠、工作及生活質(zhì)量造成明顯影響時(shí)，則需要藥物干預(yù)。如今臨床上治療RLS的藥物主要包括：多巴胺類藥物、α2δ鈣通道激動(dòng)劑、鐵劑及阿片類藥物。RRIV檢查結(jié)果在醫(yī)生給RLS患者個(gè)體化用藥治療時(shí)具有重要的指導(dǎo)意義。

關(guān)注RLS患者的心率變異檢查，其可能有助于開發(fā)并改進(jìn)新的診斷和治療策略。而SSR檢測(cè)對(duì)診斷RLS沒有特異性，其異?？赡芘cRLS患者的情緒狀態(tài)有關(guān)。本研究所納入的RLS病例數(shù)有限，RLS發(fā)病年齡及嚴(yán)重程度與電生理指標(biāo)的相關(guān)性還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入探討。