李通，殷向陽，米吾楠，劉偉強，張朕，姜建武，劉琪，符洋

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 胃腸外科，河南 鄭州 450052)

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一類起源于胃腸道的間葉源性腫瘤，Mazur等[1]較早提出間質性腫瘤的概念。GIST好發(fā)于中老年人[2]，可發(fā)生于消化道的任何部位，也有少部分原發(fā)于網(wǎng)膜、腹膜后、腸系膜、陰道等部位，Miettinen等[3]將這部分原發(fā)于胃腸道外的生物學活性類似GIST的軟組織腫瘤統(tǒng)稱為胃腸外間質瘤(extragastrointestinal stromal tumor，EGIST)，其發(fā)病率較低，約為GIST的1%～7%，多為惡性。對于高危EGIST和高危GIST的發(fā)病率、發(fā)病機制及預后尚無統(tǒng)一結論，現(xiàn)有文獻多為個案報道[4-6]。本研究選取41例高危EGIST和121例高危GIST患者進行對比，探討高危EGIST的臨床病理特征及影響預后的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2011年12月至2016年12月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院確診并接受手術治療的高危EGIST患者和高危GIST患者為研究對象。(1)納入標準：首次接受手術治療；術后病理證實為高危險度分級的GIST；未合并其他腫瘤；術后成功隨訪。(2)排除標準：術前已發(fā)現(xiàn)有遠處轉移；合并其他嚴重的全身性疾病；處于妊娠或哺乳期。共納入41例高危EGIST患者、121例高危GIST患者。

1.2 收集指標收集患者年齡、性別、腫瘤大小、CD34表達情況、Ki-67指數(shù)、腫瘤位置、手術方式等信息及影像和病理學資料。41例高危EGIST患者術前均完善相關影像學檢查，其中39例(95.12%)患者術前接受CT檢查，2例(4.88%)患者手術前接受超聲檢查。所有影像學資料均由至少2名高年資放射科醫(yī)師閱片，評價內容主要包括腫瘤位置、大小、形態(tài)、與周圍組織的關系、有無轉移等。

1.3 隨訪所有患者均通過門診、住院或電話隨訪，隨訪起點為病理確診的時間，隨訪終點為術后第1次發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)的時間，記錄無進展生存期(progression free survival，PFS)。隨訪截止時間為2020年7月1日。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示，計數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，應用Kaplan-Meier法計算生存率，通過log-rank檢驗判斷生存曲線間差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 高危EGIST患者一般資料41例高危EGIST患者中男22例(53.66%)，女19例(46.34%)，男女比例約為1.16∶1，年齡22～80歲，中位年齡61歲。常見臨床表現(xiàn)為腹脹[46.34%(19/41)]、腹痛[29.27%(12/41)]、腹部不適[24.39%(10/41)]、腹部包塊[19.51%(8/41)]，3例(7.32%)為體檢時發(fā)現(xiàn)。腫瘤位置以腹膜后及腸系膜多見，分別占51.22%(21/41)、29.27%(12/41)，盆腹腔占19.51%(8/41)，其中3例位于網(wǎng)膜，3例位于陰道，2例位于盆腹腔其他部位。腫瘤直徑為2～30 cm，中位直徑為10 cm。手術方式以開放手術為主，占80.49%(33/41)，腹腔鏡手術占19.51%(8/41)。

2.2 高危EGIST影像及病理學檢查結果高危EGIST患者CT顯示：腫瘤形態(tài)不規(guī)則，增強掃描可見瘤體不均勻強化，多見囊性變或液化壞死區(qū)(見圖1)。陰道高危EGIST患者超聲上多表現(xiàn)為內含血流信號的低回聲結節(jié)(見圖2)。病理學檢查顯示：32例(78.05%)呈橢圓形或類圓形，9例(21.95%)為分葉狀；28例(68.29%)切面呈灰白色，13例(31.71%)切面呈灰白、灰紅色；光鏡下35例(85.37%)可見梭型細胞，4例(9.76%)可見上皮樣細胞，2例(4.88%)為混合型(見圖3)。

A.腫瘤位于腹膜后，可見不均勻強化；B.腫瘤位于腸系膜，部分瘤體液化壞死。

腫瘤位于陰道后壁。

A.梭性細胞型；B.上皮樣細胞型；C.混合細胞型。

2.3 EGIST與GIST患者臨床特征比較EGIST組腫瘤直徑>10 cm者、CD34陰性者、接受開放手術者占比高于GIST組(P<0.05)。兩組性別、年齡、Ki-67指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 高危EGIST與高危GIST患者臨床特征 對比[n(%)]

2.4 生存分析高危EGIST患者隨訪時間為9～103個月，中位隨訪時間為51個月，PFS為9～92個月，10例患者復發(fā)轉移，6例為男性，4例為女性，3例于術后1 a內復發(fā)。復發(fā)轉移的患者中6例(60.00%)原發(fā)于腸系膜，4例(40%)原發(fā)于腹膜后；復發(fā)轉移的部位包括肝臟5例(50.00%)、腹腔3例(30.00%)、盆腔2例(20.00%)；復發(fā)證據(jù)包括影像學檢查及穿刺或二次手術后病理結果；8例(80.00%)為開放手術后復發(fā)，2例(20.00%)為腹腔鏡手術后復發(fā)。高危EGIST患者PFS短于高危GIST患者(χ2=6.912，P=0.009)。見圖4。

圖4 高危EGIST與高危GIST患者無進展生存期(PFS)比較

2.5 預后分析分析高危EGIST患者性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、Ki-67指數(shù)、CD34表達量、手術方式對患者預后的影響，結果顯示腫瘤位置(χ2=8.337，P=0.015)和Ki-67指數(shù)(χ2=10.875，P=0.001)是高危EGIST患者復發(fā)的危險因素，腫瘤位于腸系膜、Ki-67指數(shù)>10%的患者更易復發(fā)，見圖5、6。性別、年齡、腫瘤直徑、CD34表達、手術方式對患者預后影響不大(χ2=0.688，P=0.407；χ2=1.702，P=0.192；χ2=2.046，P=0.153；χ2=0.054，P=0.816；χ2=0.024，P=0.878)，見圖7～11。

圖5 高危EGIST患者不同部位腫瘤的生存曲線

圖6 高危EGIST患者不同Ki-67指數(shù)的生存曲線

圖7 高危EGIST患者不同性別的生存曲線

圖8 高危EGIST患者不同年齡的生存曲線

圖9 高危EGIST患者不同腫瘤直徑的生存曲線

圖10 高危EGIST患者不同CD34表達的生存曲線

圖11 高危EGIST患者不同手術方式的生存曲線

3 討論

EGIST是發(fā)生于胃腸道外的間葉源性腫瘤，以發(fā)生于腸系膜、腹膜后以及網(wǎng)膜為主[7-9]，亦少量見于肝臟、胰腺及陰道等部位[10-12]。EGIST與GIST的發(fā)病在性別分布方面無明顯差異，均為男性多于女性，本研究中男∶女約為1.16∶1。EGIST與GIST存在多方面差異，EGIST患者較少出現(xiàn)消化道出血等典型的胃腸道癥狀，本研究中EGIST患者首發(fā)臨床表現(xiàn)主要是腹痛、腹部腫塊或其他腹部不適。因早期無典型的胃腸道表現(xiàn)且腹腔或腹膜后空間較大，早期EGIST不易診斷，易致病情延誤，導致初診時腫瘤體積已較大，本研究中EGIST患者中腫瘤直徑>10 cm者占比即高于GIST患者。

超聲和CT檢查有助于明確EGIST的診斷[13-14]，能夠評判腫瘤部位、性質、大小、形態(tài)及與周圍組織的關系。本研究中39例EGIST患者術前接受CT檢查，陽性率為100%，部分患者術前CT檢查顯示部分瘤體已有液化或壞死，這可能與腫瘤體積較大、部分瘤體供血不足有關。Choi等[15]認為CT是評判腫瘤大小或腫瘤密度微小變化的敏感且特定的方法。在隨訪的過程中，10例 EGIST患者復發(fā)，其中8例是通過CT檢查發(fā)現(xiàn)的，這也體現(xiàn)出CT檢查在高危EGIST患者診療中的價值。

外科手術切除原發(fā)腫瘤已被證實為GIST的有效治療方案[16]，微創(chuàng)技術的進步也讓腹腔鏡手術應用于EGIST患者的治療，但開放手術仍是當前臨床醫(yī)生應用最多的治療方案。本研究中高危EGIST患者與高危GIST患者手術方式差異有統(tǒng)計學意義，高危EGIST患者更多接受的是開放手術治療，這可能與EGIST腫瘤位置特殊、腫瘤體積較大且更易破裂有關。同時，本研究還顯示手術方式與高危EGIST患者預后無關，與傳統(tǒng)開放手術相比，因高危EGIST患者腫瘤體積更大，腹腔鏡手術并不一定能獲得更清晰的操作視野和空間。

Ki-67指數(shù)是一種與細胞增殖有關的指標，已被證實為多種腫瘤預后的影響因素。部分學者認為Ki-67指數(shù)與腫瘤位置有關[17]，但本研究中EGIST組與GIST組Ki-67指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義。本研究結果顯示，高Ki-67指數(shù)是高危EGIST患者預后的危險因素，但Ki-67指數(shù)能否作為評估高危EGIST患者預后的指標還需要更多的研究來證實。對于Ki-67指數(shù)較高的患者，提倡進行更為完善的復查，如縮短術后復查周期，以更早地發(fā)現(xiàn)腫瘤的復發(fā)或轉移。

不同部位的EGIST患者預后不同，其中來源于腸系膜的腫瘤與來源于其他部位的腫瘤預后差異有統(tǒng)計學意義，來源于腸系膜的EGIST患者3 a復發(fā)轉移率約為50.00%，比其他部位預后更差，與現(xiàn)有文獻報道[3]相符。高危EGIST患者腫瘤部位對預后的影響可能與外科手術是否達到真正意義上的R0切除有關，因網(wǎng)膜組織游離程度更大，術中R0切除概率更大，而腸系膜腫瘤較固定且組織血管豐富，可能會降低腫瘤的R0切除率。

對于EGIST的危險度分級，目前仍采用的是Fletcher等[18]提出的標準，但是本研究團隊在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，大部分EGIST患者都屬于高危組，且本研究顯示高危EGIST患者預后較高危GIST患者差、PFS短、復發(fā)率高，現(xiàn)有指南標準并未區(qū)分兩者差別，如指南中未提及EGIST部位及Ki-67指數(shù)對患者預后的影響。準確全面地對EGIST患者進行危險度評級需要更多的數(shù)據(jù)支持。

高危EGIST發(fā)病率遠低于高危GIST，但是惡性程度恰恰相反，且腫瘤早期不易被發(fā)現(xiàn)，易導致診斷延誤。因此，建議年齡大于60歲且伴腹部隱痛等腹部癥狀的患者盡早接受腹部CT等影像學檢查，以便早期診斷及治療。

綜上所述，通過對41例高危EGIST患者與121例高危GIST患者信息進行對比，高危EGIST惡性程度更高，其預后與腫瘤位置和Ki-67指數(shù)有關，但本研究存在一定的局限性，為回顧性研究且樣本量不大，針對高危EGIST患者的進一步探索需要多中心和前瞻性研究。