王碩林，李偉，李天方，劉升云

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 風濕免疫科，河南 鄭州 450000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分2000(systemic lupus erythematosus disease activity index 2000，SLEDAI-2K)是評估SLE嚴重程度的重要指標之一，被廣泛應用于評估SLE患者的疾病活動性，SLEDAI-2K≤4的患者被認為基本無疾病活動[1]。心血管疾病是SLE常見并發(fā)癥之一，原因尚不明確[2]。研究表明，SLE患者死亡年齡呈現(xiàn)雙峰特征，患者早期的死因是感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，疾病進展至晚期階段，患者大多死于心血管疾病[3]。然而，由于缺少對SLE患者心血管疾病風險的確切評估以及對其長期管理的不足，SLE患者的心血管疾病死亡率以及死亡模式長時間內(nèi)并未改變。對于非SLE患者，F(xiàn)ramingham評分是目前運用最廣的心血管風險評估系統(tǒng)，其根據(jù)傳統(tǒng)心血管危險因素評估患者10 a后患上心血管疾病的風險；QRISK評分于2007年于英國被開發(fā)出來后，廣泛應用于評估患者10 a內(nèi)患心血管疾病的風險，經(jīng)過不斷的迭代更新，形成了現(xiàn)在的第3代算法——QRISK3，該算法除傳統(tǒng)心血管危險因素外，還納入SLE、糖皮質(zhì)激素使用等指標，這使得其更適用于SLE患者[4-5]。由于來源數(shù)據(jù)庫及算法的不同，F(xiàn)ramingham評分與QRISK評分在SLE患者中的評估效能尚未得到驗證。本研究旨在比較Framingham評分及QRISK3預測模型在長期穩(wěn)定的SLE患者中的應用效果，探究長病程低疾病活動度的SLE患者心血管系統(tǒng)的危險因素，為更好地長期管理SLE患者的心血管疾病風險以做到早期干預治療提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象以2020年6月至2021年1月鄭州大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科門診診治的SLE患者為研究對象。(1)納入標準：①符合1997年美國風濕病學會對SLE的分類標準[6]；②年齡≥30歲(按照算法要求)；③SLEDAI評分≤4分；④確診時間≥5 a；⑤糖皮質(zhì)激素(按潑尼松龍劑量換算)≤10 mg·d-1。(2)排除標準：①合并有腫瘤、神經(jīng)精神癥狀等嚴重并發(fā)癥；②肝、腎功能嚴重損傷；③肺炎等嚴重感染需要抗生素治療；④既往或者現(xiàn)在診斷有心臟病；⑤病歷資料不全。本研究符合醫(yī)學倫理學標準，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(審批號：2020-KY-447)。所有患者均知情同意。

1.2 10 a內(nèi)心血管疾病風險評估標準所有患者均接受QRISK3和Framingham評分體系的風險評分，分別依據(jù)QRISK3模型計算公式(https://qrisk.org/three/)及Framingham評分標準[4]獲得。

1.3 分組方法QRISK3模型和Framingham評分大于10%定義為高風險人群，據(jù)此將患者分為QRISK3高風險組、QRISK3低風險組以及Framingham高風險組和Framingham低風險組。

1.4 觀察指標收集并分析患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量在內(nèi)的人口學資料，以及病程、血壓、股骨頭是否壞死、是否有雷諾現(xiàn)象、既往是否有心血管疾病等臨床資料。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂、紅細胞沉降率、C反應蛋白等實驗室檢查指標及目前治療藥物也被納入分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共納入92例患者，女86例(93.5%)，男6例(6.5%)，2例(2.2%)吸煙，8例(8.7%)肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)>28 kg·m-2]，24例(26.1%)合并高血壓，23例(25.0%)有偏頭疼，13例(14.1%)有心臟病家族史。此外，20例(21.7%)完全停用糖皮質(zhì)激素，26例(28.3%)目前未接受免疫抑制劑治療，12例(13.0%)除羥氯喹外未服用其他藥物治療SLE?；颊咧形荒挲g為36.0(32.0，47.0)歲，中位病程為10.0(8.0，13.0)a，18例(19.6%)合并代謝綜合征。38例患者血脂異常，中位總膽固醇水平為4.2(3.5，5.0)mmol·L-1，甘油三酯水平為1.2(0.9，1.8)mmol·L-1，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平為(1.3±0.3)mmol·L-1，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平為2.4(1.8，2.8)mmol·L-1。

2.2 10 a心血管疾病危險因素根據(jù)Framingham評分系統(tǒng)被定義為高風險的患者有6例(6.5%)，根據(jù)QRISK3模型被定義為高風險的患者有18例(19.6%)。被Framingham評分系統(tǒng)識別為高心血管疾病風險的患者均被QRISK3算法識別，未被Framingham系統(tǒng)識別為高風險而被QRISK3算法識別為高風險的患者有12例(13.0%)。Framingham指數(shù)報告的中位風險評分為2.4%(3.9%，1.5%)，QRISK3算法報告的中位風險評分為3.9%(7.0%，1.7%)。非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗顯示，QRISK3算法所得出的10 a心血管疾病風險大于Framingham評分，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見圖1、2。

圖1 QRISK3與Framingham評分對92例系統(tǒng)性紅斑狼瘡

2.3 危險因素分析對92例SLE患者按照基于QRISK3算法的心血管疾病風險進行分組，高心血管疾病風險的患者年齡更大(P=0.001)，總膽固醇(P=0.030)及甘油三酯(P=0.005)水平更高，代謝綜合征發(fā)生率更高(P=0.001)，羥氯喹日劑量更小(P=0.041)，初診時SLEDAI-2K更高(P=0.038)。見表1。

圖2 QRISK3與Framingham評分對92例系統(tǒng)性紅斑狼瘡

表1 高危組與低危組SLE患者臨床特征比較

表1(續(xù))

3 討論

心血管疾病是導致SLE患者死亡的最常見原因之一，研究顯示，SLE患者的動脈硬化程度高于正常水平[7]，心肌梗死是高達30%的SLE患者的主要死亡原因[8]。目前SLE患者并發(fā)心血管疾病的原因尚未明確，國際上普遍認為SLE患者過早的心血管系統(tǒng)受累是傳統(tǒng)心血管風險、免疫紊亂和糖皮質(zhì)激素治療副作用共同作用的結(jié)果[9-10]。此外，缺少有效的評估系統(tǒng)以及因?qū)LE疾病活動度的過度關(guān)注而忽略的心血管疾病的長期管理亦可增加SLE患者并發(fā)心血管疾病的風險。通過對不同模型進行驗證比較從而篩選出相對有效的評估體系以及在長期管理中關(guān)注除傳統(tǒng)危險因素以外的SLE患者獨特的心血管疾病危險因素，對于降低SLE患者心血管疾病發(fā)生率有重要意義。

目前臨床上較為認可的10 a心血管疾病風險評估體系是Framingham評分，但其并未將SLE特異性指標對心血管系統(tǒng)的影響考慮在內(nèi)，故其對SLE患者心血管疾病風險評估的準確性有待考證。QResearch是一個收集了來自4 500萬例匿名患者健康記錄的大型數(shù)據(jù)庫，QRISK系統(tǒng)是2007年基于QResearch數(shù)據(jù)庫得到的預測算法，除心血管疾病的傳統(tǒng)危險因素外，QRISK3(QRISK系統(tǒng)第2次迭代更新后的算法)還納入了包括是否攝入糖皮質(zhì)激素、是否患有SLE等SLE相關(guān)指標，有利于更好地識別SLE患者中心血管疾病的高風險人群。在本研究中，F(xiàn)ramingham評分所識別出的6例高風險患者均被QRISK3算法識別，此外，有14例被Framingham評分識別為低危的患者被QRISK3算法識別為高風險人群，可以發(fā)現(xiàn)，QRISK3算法相較于Framingham評分能夠識別出更多的心血管疾病高風險患者，這可能是因為SLE患者本身存在的炎癥反應和免疫紊亂以及糖皮質(zhì)激素治療導致的血脂異常是除傳統(tǒng)心血管疾病危險因素之外的獨立危險因素，而QRISK3算法能夠?qū)⑵浼{入計算范圍。所以，臨床上對SLE患者進行心血管疾病風險評估時采用QRISK3算法可能更能準確識別出有潛在風險的患者。

代謝綜合征是包括一系列心血管危險因素在內(nèi)的癥候群，包括肥胖、高脂血癥和高血糖等，是心血管疾病的獨立危險因素。在正常人群中，代謝綜合征的發(fā)病率為10%～84%，其在SLE患者中更加普遍[11-12]，可能與慢性炎癥和長期糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。本研究數(shù)據(jù)提示，患有代謝綜合征的患者C反應蛋白水平較未患代謝綜合征的患者高，而二者在糖皮質(zhì)激素使用劑量上無差異，這可能是因為在患者入組時糖皮質(zhì)激素的劑量被嚴格控制。此外，本研究數(shù)據(jù)提示，患有代謝綜合征的個體有更高的全因死亡率和死于心血管疾病的風險，這與Kip等[13]的研究結(jié)果一致，這可能與瘦素的產(chǎn)生有關(guān)，這種脂肪因子可以通過激活Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)信號通路調(diào)控自身炎癥反應及脂質(zhì)代謝從而導致心血管系統(tǒng)的負擔加重，進一步增加心血管疾病的風險[14]。

目前的研究表明，羥氯喹對風濕性疾病中傳統(tǒng)的心臟危險因素起到保護作用，可降低血脂，降低糖尿病風險，抗血栓形成。羥氯喹通過影響膽固醇生物合成途徑抑制2,3-環(huán)氧角鯊烯羊毛固醇環(huán)化酶催化的酶作用，使膽固醇生物合成中的中間體羊毛酯醇的合成停止，從而抑制膽固醇的合成[15]。本研究結(jié)果顯示，高危組患者羥氯喹日均攝入量較低危組患者少。此外，低危組患者膽固醇和甘油三酯水平低于高危組患者，這可能與羥氯喹對血脂水平的有益影響有關(guān)。雖然對于羥氯喹的確切作用機制尚無普遍的共識，但根據(jù)一項最近的薈萃分析，羥氯喹對SLE患者血脂水平的影響較為顯著[16]。此外，羥氯喹還可以靶向作用于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(該酶參與許多炎癥和血栓前信號通路)，從而調(diào)節(jié)炎癥水平等，進而對SLE患者心血管起到保護作用[17]。因此，羥氯喹作為SLE治療過程中的常用藥，其對SLE本身的治療作用和對心血管系統(tǒng)疾病的防治作用都有重要意義。

本研究顯示，在病程長病情穩(wěn)定的SLE患者中，高心血管疾病風險與確診時的疾病活動度有關(guān)，這提示SLE在疾病初始階段即會對心血管系統(tǒng)造成一定損傷，且該損傷不可逆，即使SLE在經(jīng)過誘導緩解后達到長期穩(wěn)定的狀態(tài)并維持相當長一段時間，心血管系統(tǒng)的損傷依然存在，這可能與SLE患者本身的炎癥反應和免疫紊亂對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的不可逆損傷有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，在病程長病情穩(wěn)定的SLE患者中，當前SLEDAI-2K評分與心血管疾病患病風險無相關(guān)性，即只要病情長時間保持穩(wěn)定，SLE本身對心血管系統(tǒng)造成的負面影響較小。以上信息提示，在SLE疾病初始階段就應盡早盡快地控制疾病活動，以達到規(guī)避心血管疾病患病風險的目的。

在治療方面 ，本研究顯示，盡管38例患者存在血脂異常的問題，然而僅2例患者接受降脂治療，提示SLE患者的高脂血癥問題易被忽視[18]，他汀類藥物干預對SLE患者高脂血癥的影響常常被低估。實際上，合并高脂血癥的SLE患者應用他汀類藥物進行降脂治療是有意義的，因為較高的血脂水平與SLE患者高心血管疾病患病風險有關(guān)[19]，有證據(jù)表明，無論基線風險如何，他汀類藥物降脂治療能降低其20%～25%的心血管疾病風險[18]。他汀類藥物不僅可以改善SLE患者的血脂水平和心血管預后，還可以發(fā)揮多種免疫調(diào)節(jié)作用。他汀類藥物除了可減少白介素-6和白介素-10的生成，抑制α-干擾素及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的產(chǎn)生，還能降低SLE患者Ⅰ型可溶性TNF-α受體(soluble TNF-α receptor Ⅰ，sTNFR-Ⅰ)水平，因為sTNFR-Ⅰ參與抗凋亡/炎癥途徑，所以這種受體的減少能潛在減輕SLE患者的內(nèi)皮功能失調(diào)，降低心血管所受損傷[18]。簡短來說，無論是他汀類藥物的降脂作用還是免疫調(diào)節(jié)作用都是被低估的，因此歐洲抗風濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)建議對于有血脂異常和其他傳統(tǒng)心血管疾病危險因素的SLE患者常規(guī)使用他汀類藥物[20]。

本研究存在以下局限性：本研究為單中心橫斷面研究，存在一定的選擇偏倚；本研究采用的是2種預測算法而不是實際的心血管事件或早期病變來評估心血管疾病風險，準確性有待提高?；谝陨蟽牲c，本研究描述的結(jié)果應謹慎解釋，并在未來的研究中加以驗證。

綜上所述，本研究對比了Framingham評分與QRISK3算法對長病程低疾病活動度SLE患者心血管疾病患病風險的評估效能，并對在SLE患者的長期管理中影響心血管疾病患病風險的SLE相關(guān)因素進行了分析。臨床醫(yī)生在診治SLE的同時，應運用有效的評估體系對患者的心血管疾病患病風險進行評估，尤其是對于年齡較大、血脂水平較高、合并有代謝綜合征以及初診時疾病活動度較高的患者，做到及時發(fā)現(xiàn)和干預治療，降低心血管疾病的發(fā)病風險。