張峰波，朱 熹，吉正國(guó)，郝鋼躍，田 野

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院泌尿外科，北京 100050)

轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)是前列腺癌的終末狀態(tài)，預(yù)后極差。醋酸阿比特龍(Abiraterone acetate)通過(guò)抑制前列腺癌細(xì)胞內(nèi)雄激素合成，可改善多數(shù)mCRPC患者的預(yù)后。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，阿比特龍耐藥現(xiàn)象臨床上愈發(fā)常見。新近在國(guó)內(nèi)上市的恩扎盧胺(Enzalutamide)是新一代雄激素受體抑制劑，作為阿比特龍耐藥后的替代性治療的有效性及安全性國(guó)內(nèi)尚鮮有報(bào)道。我們回顧總結(jié)了既往19例阿比特龍耐藥后的mCRPC患者進(jìn)行恩扎盧胺替代治療隨訪數(shù)據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集我院2017年10月至2018年10月期間19例mCRPC患者，均為服用醋酸阿比特龍1 000 mg+強(qiáng)的松10 mg/d出現(xiàn)臨床耐藥后進(jìn)行進(jìn)行恩扎盧胺替換治療的療效進(jìn)行回顧性分析。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)阿比特龍耐藥的定義為：持續(xù)服用阿比特龍3個(gè)月以上的mCRPC患者，出現(xiàn)血清PSA連續(xù)3次的上升，每次上升 ≥1 ng/mL，且各次檢測(cè)時(shí)間>1周，和/或服藥期間出現(xiàn)新發(fā)2處及以上的骨轉(zhuǎn)移灶或新發(fā)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶。

1.3 PSA應(yīng)答、影像學(xué)進(jìn)展判定標(biāo)準(zhǔn)治療期間PSA較基線水平>50%為完全應(yīng)答；PSA較基線下降<50%者為部分應(yīng)答；PSA不降反升者為無(wú)應(yīng)答。影像學(xué)進(jìn)展定義為隨訪期間出現(xiàn)影像學(xué)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶或所有靶病灶短徑總和增加至少20%。

1.4 研究方法治療期間所有患者采用LHRH擬似劑或雙側(cè)睪丸切除以維持去勢(shì)狀態(tài)(血清睪酮≤50 ng/dL)，在停用阿比特龍后2～4周后，開始服用恩扎盧胺( Xtandi，Astelas)160 mg/d。隨訪期間所有患者每3～4周進(jìn)行血清PSA、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、血紅蛋白等生化指標(biāo)檢測(cè)，每2～3個(gè)月進(jìn)行胸腹盆CT掃描和骨掃描。采用RICIST(version 1.1)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行前列腺癌靶病灶及非靶病灶影像學(xué)評(píng)估。記錄隨訪期間PSA進(jìn)展時(shí)間、PSA應(yīng)答率、影像學(xué)進(jìn)展、生存情況及相關(guān)不良事件的發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況本組19例患者中位年齡72.4(57～84)歲，均經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為前列腺腺癌，進(jìn)入mCRPC階段后服用醋酸阿比特龍+強(qiáng)的松并出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，其中3例(15.79%)在服用阿比特龍耐藥后進(jìn)行了多西他賽(75 mg/m2)化療，分別為8、 8和10個(gè)周期，并出現(xiàn)PSA進(jìn)展。2例(10.53%)阿比特龍使用前進(jìn)行化療，分別為4和8個(gè)周期。轉(zhuǎn)換至恩扎盧胺前所有患者均出現(xiàn)了PSA進(jìn)展和/或影像學(xué)進(jìn)展。本組患者服用阿比特龍至其耐藥的時(shí)間為7～16個(gè)月，平均8.8個(gè)月(表1)。

表1 19例醋酸阿比特龍耐藥患者人口學(xué)資料

2.2 恩扎盧胺替換治療的有效性所有患者停用阿比特龍后轉(zhuǎn)換至恩扎盧胺160 mg/d治療，強(qiáng)的松采用緩慢撤退，每3～4周減量2.5 mg直至完全停服。隨訪時(shí)間3～16個(gè)月：11例(57.89%)患者出現(xiàn)PSA應(yīng)答：其中4例(21.05%)患者在服用恩扎盧胺3個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生PSA完全應(yīng)答——平均應(yīng)答時(shí)間為轉(zhuǎn)換后1.5個(gè)月；7例患者PSA下降較基線相比<50%，PSA部分應(yīng)答率36.84%。8例(42.10%)隨訪期內(nèi)PSA未出現(xiàn)下降(圖1)。隨訪期間所有患者均出現(xiàn)PSA進(jìn)展，為服用恩扎盧胺后3～8個(gè)月，平均4.4個(gè)月。本組5例(26.32%)恩扎盧胺替換前多西他賽化療病史患者：其中2例為阿比特龍治療前化療——恩扎盧胺替換后1例PSA下降33.33%，持續(xù)3個(gè)月后再度上升，另1例無(wú)效(升高)；3例為阿比特龍治療后化療——恩扎盧胺治療后1例PSA下降35.82%，持續(xù)3個(gè)月后再度上升，其余2例無(wú)效。多西他賽化療史并未顯著影響其恩扎盧胺替換治療的有效性。

圖1 19例阿比特龍耐藥后采用恩扎盧胺替換治療的PSA反應(yīng)率一覽表

隨訪期間14例(73.68%)出現(xiàn)RECIST(version 1.1)影像學(xué)進(jìn)展，進(jìn)展時(shí)間為3～8個(gè)月，平均5.8個(gè)月。包括13例骨轉(zhuǎn)移灶增加，11例出現(xiàn)新發(fā)腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶,7例新發(fā)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶(表2、圖2)。疼痛進(jìn)展12例(63.16%)，為服用恩扎盧胺2～8個(gè)月，其中后續(xù)采用放療治療骨轉(zhuǎn)移灶者6例、多西他賽+順(卡)鉑化療者3例、奧拉帕利治療者5例、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療2例。

A：前列腺癌ADT聯(lián)合阿比特龍治療耐藥后局部軟組織腫瘤；B：采用恩扎盧胺替換治療2個(gè)月后腫瘤出現(xiàn)影像學(xué)部分緩解。4個(gè)月復(fù)查腫瘤再次出現(xiàn)局部影像學(xué)進(jìn)展。

表2 19例患者恩扎盧胺替換治療后腫瘤學(xué)指標(biāo)一覽表

2.3 替換治療的安全性不良事件包括18例(94.74%)患者出現(xiàn)疲乏癥狀，7例為Ⅲ級(jí)。14例(73.68%)患者出現(xiàn)厭食癥狀:3例Ⅰ級(jí)，7例Ⅱ級(jí)，4例Ⅲ級(jí)厭食癥狀者停用恩扎盧胺后癥狀緩解；出現(xiàn)時(shí)間均為服用恩扎盧胺后1～2個(gè)月內(nèi)。隨訪期間前列腺癌相關(guān)死亡事件10例(52.63%)：1例為出現(xiàn)厭食癥狀停用恩扎盧胺1個(gè)月后猝死，原因未明；9例為服用恩扎盧胺3～11個(gè)月后死于腫瘤進(jìn)展。非腫瘤相關(guān)死亡6例。

3 討 論

雄激素受體(androgen receptor，AR)通路在mCRPC的發(fā)病和治療中具有重要地位[1]。醋酸阿比特龍通過(guò)抑制前列腺癌細(xì)胞內(nèi)雄激素合成機(jī)制，延緩了mCRPC的進(jìn)展，有效改善了mCRPC患者的總體預(yù)后[2-3]。隨著阿比特龍治療時(shí)間的延長(zhǎng)，耐藥現(xiàn)象在臨床中越發(fā)常見。當(dāng)前國(guó)內(nèi)針對(duì)阿比特龍耐藥最常用的方案仍為多西他賽為主的化療。采用恩扎盧胺作為替換在國(guó)外較為通行。作為雄激素受體通路的新型抑制劑，恩扎盧胺通過(guò)抑制AR和雄激素的結(jié)合、雄激素受體復(fù)合物的核內(nèi)轉(zhuǎn)移及DNA綁定過(guò)程而抑制前列腺癌細(xì)胞增殖[4-5]。

恩扎盧胺與阿比特龍均通過(guò)前列腺癌細(xì)胞內(nèi)雄激素通路起效，理論上二者之間可能存在一定的交叉耐藥現(xiàn)象，這也是導(dǎo)致恩扎盧胺替換后總體PSA應(yīng)答率及影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存率均顯著低于首次應(yīng)用mCRPC患者的可能原因之一[6]。AR拷貝數(shù)異常擴(kuò)增、AR剪切變異體的形成、特定點(diǎn)突變等AR相關(guān)的基因變化均可能導(dǎo)致恩扎盧胺和阿比特龍的交叉耐藥現(xiàn)象[6]。BONO等[7]對(duì)214例阿比特龍耐藥后的病例進(jìn)行恩扎盧胺替換治療的前瞻性IV期研究顯示，平均PSA進(jìn)展時(shí)間為5.7個(gè)月，之前化療與未化療患者的PSA反應(yīng)率為28%vs.26%、影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存為7.9個(gè)月vs.8.1個(gè)月，表明化療與否與恩扎盧胺替換治療后的PSA/影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間無(wú)相關(guān)性。目前發(fā)表的回顧性數(shù)據(jù)文獻(xiàn)顯示，在阿比特龍耐藥后的mCRPC患者進(jìn)行恩扎盧胺替換，其PSA完全反應(yīng)率為11.0%～34.0%，影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存為3.6～4.7個(gè)月[8-10]。MATSNBARA 等[11]對(duì)97例未經(jīng)多西他賽化療的阿比特龍/恩扎盧胺一線治療抵抗后進(jìn)行交叉轉(zhuǎn)換：其中50例為阿比特龍耐藥后轉(zhuǎn)換為恩扎盧胺者，轉(zhuǎn)換后PSA完全應(yīng)答率30%無(wú)進(jìn)展生存為3.39個(gè)月；另47例恩扎盧胺轉(zhuǎn)換為阿比特龍治療的患者，其PSA有效應(yīng)答率僅為6.4%，無(wú)進(jìn)展生存2.89個(gè)月。雖然兩組總體生存率并無(wú)顯著差異，但從PSA應(yīng)答及無(wú)進(jìn)展生存方面來(lái)看，恩扎盧胺替換阿比特龍的有效性優(yōu)于阿比特龍?zhí)鎿Q恩扎盧胺者。

PSA在前列腺癌治療中具有重要的指向作用，但PSA進(jìn)展與影像學(xué)進(jìn)展分離的現(xiàn)象較為常見，部分影像學(xué)進(jìn)展初期的患者PSA尚未出現(xiàn)進(jìn)展。PREVAIL的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)服用恩扎盧胺期間約1/4患者出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展，其PSA尚處于穩(wěn)定水平。因此不宜單純以PSA進(jìn)展作為停用阿比特龍或恩扎盧胺的指標(biāo)，只有PSA、影像學(xué)及癥狀中至少2～3個(gè)指標(biāo)的進(jìn)展，方為轉(zhuǎn)換其他治療的特異性指征。本組19例小樣本阿比特龍耐藥的mCRPC患者回顧性研究顯示，在進(jìn)行恩扎盧胺替換后，平均PSA完全應(yīng)答率為21.05%，部分應(yīng)答率36.84%，平均影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間5.6個(gè)月，表明阿比特龍耐藥后恩扎盧胺僅在部分mCRPC患者中具有抗腫瘤活性，其平均PSA進(jìn)展時(shí)間為4.4個(gè)月，影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間5.8個(gè)月。隨著恩扎盧胺近來(lái)在國(guó)內(nèi)的上市，后續(xù)臨床中應(yīng)用恩扎盧胺替換治療阿比特龍耐藥的患者將越來(lái)越多，因此二者的交叉耐藥現(xiàn)象應(yīng)是臨床中密切關(guān)注的問(wèn)題。在一項(xiàng)針對(duì)多西他賽和阿比特龍(或恩扎盧胺)耐藥后的mCRPC患者的研究(CARD研究)中，采用卡巴他賽(25 mg/m2)化療，對(duì)照組采用恩扎盧胺/阿比特龍轉(zhuǎn)換治療，結(jié)果顯示卡巴他賽化療組總體生存率(13.6個(gè)月vs.11.0個(gè)月)、影像無(wú)進(jìn)展生存率(8.0個(gè)月vs.3.7個(gè)月)及疼痛緩解率(45.0%vs.19.3%)方面，均顯著優(yōu)于對(duì)照組[12]。因此卡巴他賽化療作為阿比特龍和多西他賽耐藥后的治療方案，具有突出優(yōu)勢(shì)。然而卡巴他賽目前在國(guó)內(nèi)尚未上市，恩扎盧胺替換治療仍可能是目前國(guó)內(nèi)阿比特龍/多西他賽耐藥后的備選方案之一。

隨著二代基因測(cè)序技術(shù)的成熟，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在前列腺癌領(lǐng)域內(nèi)不斷取得突破。TOPARP-B研究顯示對(duì)存在BRCA1/2、ATM等DNA損傷修復(fù)缺陷的mCRPC患者，PARP抑制劑奧拉帕利可有效緩解該部分患者的腫瘤進(jìn)展。然而DNA損傷修復(fù)缺陷的發(fā)生率僅為25%左右，因此適宜的人群仍相當(dāng)有限[13]。此外通過(guò)基因突變的篩選，對(duì)部分存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定或腫瘤突變負(fù)荷較高的患者，免疫治療的可行性正在臨床前評(píng)估階段。針對(duì)多西他賽和阿比特龍耐藥后的mCRPC患者的治療，尚有待深入研究。體內(nèi)雄激素受體通路的基因突變和雄激素受體剪切變異體7(Androgen splicing variant 7，AR-V7)的產(chǎn)生均與阿比特龍和恩扎盧胺的交叉耐藥現(xiàn)象相關(guān)[1,6]。因此選擇體內(nèi)尚未出現(xiàn)AR通路相關(guān)基因突變的mCRPC患者進(jìn)行恩扎盧胺替換，理論上可預(yù)測(cè)二者交叉耐藥機(jī)制，篩選適宜的患者進(jìn)行替換治療，也可能是未來(lái)研究趨勢(shì)之一。

不良反應(yīng)方面，本組19例患者服用恩扎盧胺過(guò)程中，18例(94.74%)出現(xiàn)乏力癥狀，其中7例(36.84%)為Ⅲ級(jí)不良事件。14例(73.68%)出現(xiàn)厭食，4例為Ⅲ級(jí)。乏力厭食的Ⅲ級(jí)不良事件為本組患者中斷恩扎盧胺治療的重要原因。DE BONO等[13]的研究顯示43%患者發(fā)生至少1次3級(jí)以上不良事件，33%的不良事件導(dǎo)致恩扎盧胺治療中斷。在未使用過(guò)阿比特龍的兩項(xiàng)研究中，恩扎盧胺在未經(jīng)化療和化療后產(chǎn)生乏力和厭食大多為Ⅰ級(jí)，Ⅲ級(jí)以上的發(fā)生率極低[4-5]。恩扎盧胺替換阿比特龍的治療中，乏力和厭食作為最常見的不良事件，是直接影響恩扎盧胺治療持續(xù)的重要因素，導(dǎo)致了部分患者體感及生活質(zhì)量的下降。關(guān)于乏力、厭食的成因機(jī)制目前尚不清楚。阿比特龍?jiān)谝欢ǔ潭壬显黾恿撕罄m(xù)恩扎盧胺導(dǎo)致乏力、厭食等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，臨床中應(yīng)特別注意。

總之，對(duì)于阿比特龍耐藥后的CRPC患者進(jìn)行恩扎盧胺替換治療，對(duì)部分患者可有效延緩腫瘤進(jìn)展，乏力、厭食是最常見的不良反應(yīng)，臨床中應(yīng)特別予以重視。