吳立友 蒙向欣 黃智莉 周艷利 趙 威 李 季

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 廣東廣州 510130

慢性腎衰竭(Chronic renal failure, CRF)是各種慢性腎臟病持續(xù)進(jìn)展至后期的狀態(tài)，具體表現(xiàn)為各臟器系統(tǒng)的臨床綜合征，最常見酸堿平衡失調(diào)，水、電解質(zhì)紊亂及其代謝產(chǎn)物潴留等一系列臨床表現(xiàn)。目前西醫(yī)治療腎衰竭主要采用腎臟替代療法，目的是透過腹膜透析或者血液透析的方式延緩腎衰的進(jìn)程，最大限度地保護(hù)殘余腎功能，而對于早、中期慢性腎臟病患者目前尚缺乏有效的治療手段，大多是以控制基礎(chǔ)疾病及對癥治療為主。近年來大量的研究資料顯示，濕熱影響慢性腎衰竭的發(fā)生、發(fā)展，甚至治療和預(yù)后，尤其對于中焦?jié)駸嵩诩又芈阅I病進(jìn)展中所起的作用正日益受到重視。而CRF患者大多處于微炎癥狀態(tài)，以邪實(shí)為主要表現(xiàn)的濕熱證患者炎癥因子較高。本研究從腎衰方改善CRF濕熱證患者的微炎癥狀態(tài)方面，觀察到較好的臨床療效，探討如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院門診、住院共60例慢性腎衰竭濕熱證患者。研究自2008年11月至2010年11月，共有慢性腎衰竭濕熱證患者60例入選，按就診序號隨機(jī)分為治療組和對照組，兩組各30例。組間比較，兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)病方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,均P>0.05，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 (n=30)

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合慢性腎衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；②未行血液透析治療者；③年齡18～70歲；④營養(yǎng)不良SGA評分小于6分、Alb低于35 g/L和BMI低于18.5中符合其中2項(xiàng)者；⑤近3個月未住院治療；⑥中醫(yī)辨證符合濕熱證者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①年齡小于18歲或大于70歲；②高鈣血癥患者；③藥物控制不理想的重度高血壓；④嚴(yán)重肝臟疾病或者嚴(yán)重感染。

2 研究方法

2.1 治療方法

對照組：營養(yǎng)治療保證各患者熱量攝入達(dá)到125.50～146.50 kJ/(kg·d)，蛋白質(zhì)攝入0.6～0.8 g/(kg·d)；慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、狼瘡性腎炎分別按照臨床診療指南要求予控制血壓、控制血糖、免疫抑制治療；同時配合調(diào)節(jié)鈣磷代謝、糾正貧血、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等治療，療程為8 w。

治療組在上述基礎(chǔ)上采用腎衰方(制大黃10 g、陳皮10 g、竹茹10 g、甘草5 g等)由本院制劑室提供，水濃煎口服50 mL，每日1劑，分2次服用。兩組都是以8 w為1療程，分別在治療的第4周及第8周進(jìn)行臨床觀察，第4周在治療中期觀察關(guān)鍵營養(yǎng)指標(biāo)、血清Hs-CRP 、TNF-α、 IL-6指標(biāo)，以便精準(zhǔn)評判腎衰方在整個治療過程中相關(guān)實(shí)驗(yàn)室變化情況。

2.2 觀察指標(biāo)

癥狀：觀察見用藥前及第4，8周患者惡心嘔吐、身重困倦、脘腹脹滿、口中黏膩等主、次臨床癥狀等，具體見表2。

表2 CRF濕熱證癥候積分評定表

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):分別在治療前后的第4、8周測定并記錄: ①營養(yǎng)指標(biāo):SGA、ALB、Hb 、TF、PreALB、K+。②腎功能指標(biāo)：BUN、Scr、CO2CP。③炎癥性指標(biāo)：Hs-CRP、TNF-α、IL-6(雙抗夾心ELISA法檢測)。④血清Leptin測定(雙抗夾心ELISA法檢測)。⑤安全性指標(biāo):詳細(xì)觀察并記錄肝功能、血壓、心率、體溫、呼吸及不良反應(yīng)。

2.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

遵照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[1]關(guān)于慢性腎衰竭臨床痊愈、顯效、有效、無效及證候積分的判定及計(jì)算方法。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行處理：構(gòu)成比的比較用卡方檢驗(yàn)；正態(tài)計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示；平衡兩組基線特征后，對正態(tài)分布采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組前后比較釆用配對t檢驗(yàn)；方差不齊及非正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平取α=0.05，P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 結(jié)果

3.1 兩組臨床療效比較

經(jīng)過1個療程后的治療，治療組在改善慢性腎衰竭營養(yǎng)不良濕熱證患者的療效優(yōu)于對照組。經(jīng)秩和檢驗(yàn)(P<0.05)，見表3。

表3 兩組療效比較 (n=30,n)

3.2 兩組證候療效比較

經(jīng)過1個療程后的治療，治療組在中醫(yī)臨床癥狀、體征上療效優(yōu)于對照組，經(jīng)秩和檢驗(yàn)(P=0.006)，說明腎衰方的緩解慢性腎衰竭營養(yǎng)不良濕熱證患者臨床癥候療效優(yōu)于對照組。見表4。

表4 兩組癥候療效比較 (n=30,n)

3.3 兩組治療前后腎功能情況比較

經(jīng)過1個療程的治療后治療組BMI、血清白蛋白、血紅蛋白水平較治療前明顯升高(P<0.01或P<0.05)；與對照組比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)；腎衰方在改善CRF營養(yǎng)不良濕熱證患者關(guān)鍵營養(yǎng)指標(biāo)上的優(yōu)勢。見表5。

表5 關(guān)鍵營養(yǎng)指標(biāo)的2組比較

3.4 兩組治療前后腎功能情況比較

治療組治療后血肌酐、尿素氮、二氧化碳結(jié)合率水平與治療前比較，結(jié)果有顯著性差異(P<0.01或P<0.05)，與對照組相比較亦有顯著差異(P<0.01或P<0.05)，見表6。說明腎衰方可改善CRF營養(yǎng)不良濕熱證患者的腎功能及酸堿平衡狀態(tài)。

表6 兩組治療前后腎功能比較

3.5 兩組患者治療前、中、后血清Hs-CRP 、TNF-α、 IL-6指標(biāo)的變化

治療組在第4周時血清Hs-CRP、TNF-α、IL-6均已下降，在8周療程結(jié)束時Hs-CRP、TNF-α、IL-6各指標(biāo)均明顯低于治療前，組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)；對照組在治療8周后TNF-α、IL-6與治療前比較，組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，僅Hs-CRP 1項(xiàng)低于治療前 (P<0.05)。治療8周后，腎衰方治療組在Hs-CRP、TNF-α、IL-6三項(xiàng)指標(biāo)均低于對照組，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。說明腎衰方在改善CRF營養(yǎng)不良濕熱證患者微炎癥狀態(tài)有著顯著優(yōu)勢(見表7)。

表7 兩組患者治療前、中、后Hs-CRP 、TNF-α、IL-6指標(biāo)的變化

4 討論

慢性腎衰竭是慢性進(jìn)展性疾病，最終的表現(xiàn)形式是腎實(shí)質(zhì)的損害，究其原因多種多樣，終末期階段往往腎臟萎縮，不能維持基本功能。中醫(yī)對該疾病的認(rèn)識主要從該疾病的臨床癥狀、病因病機(jī)、病位病性等方面進(jìn)行命名，故涉及到慢性腎功能衰竭在中醫(yī)古籍中的病名，也就呈現(xiàn)出了復(fù)雜性和多樣性，常見的病名主要有“虛勞”、“水腫”、“癃閉”、“關(guān)格”等等。腎位于下焦，故在慢性腎臟病中濕熱較為常見，濕熱之邪貫穿始終，是影響慢性腎臟病進(jìn)展加重的原因之一。劉寶厚教授[2-4]認(rèn)為濕熱之邪蘊(yùn)結(jié)纏綿難愈，在各種實(shí)邪之中最多見，提出“濕熱不除，蛋白難消”的學(xué)術(shù)思想，強(qiáng)調(diào)了清熱除濕重要。

有研究提示慢性腎衰竭患者機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)合成率下降，骨骼肌進(jìn)行性消耗，分解速率加快，最終導(dǎo)致能量儲備不足，而蛋白質(zhì)-能量消耗則是微炎癥產(chǎn)生的基礎(chǔ)，直觀地體現(xiàn)在CRF患者營養(yǎng)的不足與代謝狀態(tài)的紊亂[5]。而臨床上大多數(shù)慢性腎衰竭患者存在著微炎癥狀態(tài)[6]，對于CRF濕熱證患者而言，雖然機(jī)體沒有明顯的臨床感染癥狀，但低水平的炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，而長期持續(xù)地刺激，最終導(dǎo)致大量的炎癥物質(zhì)刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等前炎癥介質(zhì)因子，從而導(dǎo)致蛋白合成異常。目前的各種臨床研究已經(jīng)證實(shí)，各種原發(fā)性、繼發(fā)性腎臟疾病往往都存在免疫功能問題，基本都伴有著炎癥因子的表達(dá)異常，而濕熱病邪則進(jìn)一步加重了炎癥反應(yīng)的發(fā)展。

CRF濕熱證患者中普遍存在長期的微炎癥狀態(tài)，超敏C反應(yīng)蛋白可反映出CRF濕熱證患者機(jī)體炎癥的活躍度，故在臨床研究中超敏C反應(yīng)蛋白可作為慢性腎衰竭患者微炎癥狀態(tài)的客觀指標(biāo)，且敏感度較好[7]。慢性腎衰竭患者營養(yǎng)不良率高，也與體內(nèi)長期的微炎癥狀態(tài)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)促炎性細(xì)胞因子可以通過激活細(xì)胞內(nèi)的還原型輔酶II，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素水平升高，進(jìn)而誘導(dǎo)骨骼肌胰島素和胰島素樣生長因子-1抵抗，促生長因子信號傳導(dǎo)受阻，導(dǎo)致肌肉生長遭到破壞[8]。有研究表明白細(xì)胞介素-6水平的高低程度與慢性腎衰竭患者的死亡率成正相關(guān)[9]。國外動物研究證實(shí)，在給動物輸注了腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎癥因子后，可觀察到試驗(yàn)動物的肌肉蛋白質(zhì)分解迅速增加，導(dǎo)致出現(xiàn)明顯的肌肉萎縮[10]。慢性腎衰竭患者微炎癥狀態(tài)的另一個客觀指標(biāo)為TNF-α，它的升高也可以說明CFR患者中微炎癥反應(yīng)的存在。IL-6、IL-8、NF-kB 為免疫細(xì)胞合成分泌的細(xì)胞因子。CRP由肝細(xì)胞所合成，具有激活補(bǔ)體和促進(jìn)粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的吞噬作用，它也稱為炎癥標(biāo)記物。慢性腎衰竭患者內(nèi)臟蛋白質(zhì)儲存的情況可以通過血清白蛋白反映， 血清白蛋白可作為CRF患者蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良的重要指標(biāo)。相關(guān)研究證實(shí)微炎癥與白蛋白濃度下降有關(guān)，白蛋白的合成和半衰期與炎癥反應(yīng)息息相關(guān)[11]，長期的炎癥刺激會導(dǎo)致患者出現(xiàn)低白蛋白血癥。另外的研究表明，炎性細(xì)胞因子的刺激可作用于動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而影響食欲[12]，食欲的下降導(dǎo)致蛋白質(zhì)和能量攝入不足，導(dǎo)致體內(nèi)白蛋白合成減少，進(jìn)一步加重了低白蛋白血癥的發(fā)生。

腎衰方作為我院臨床上長期使用的效方、驗(yàn)方，其臨床療效已經(jīng)得到充分的驗(yàn)證。其具體組成藥物為陳皮、竹茹、制大黃、枳實(shí)、法半夏、黃連、黃芪、茯苓、甘草等。全方共具清熱化濕、扶正解毒、化瘀泄?jié)?、益氣和胃的功效。辨證依據(jù)內(nèi)經(jīng)“邪之所湊，其氣必虛”及“邪病”理論，在治療采取驅(qū)邪與扶正相結(jié)合的思路。在臨床上觀察到大部分CRF患者都存在氣虛表現(xiàn)，而導(dǎo)致腎臟炎癥細(xì)胞浸潤、炎癥因子產(chǎn)生等“邪氣”的結(jié)果，體現(xiàn)在中醫(yī)癥候上為惡心嘔吐、身重困倦、脘腹脹滿、口中黏膩等濕熱證表現(xiàn)。以往研究已經(jīng)表明腎衰方可以改善CRF患者濕熱證的癥狀[13]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為大黃提取物能夠改善體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)及微炎癥狀態(tài)，且能減少蛋白尿[14]。有研究證實(shí)茯苓、黃芪等中藥能減少血清CRP、TNF-α、IL-6水平[15]。黃芪當(dāng)中含有多種糖及氨基酸，可降低超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)、IL-6、TNF-α水平，清除自由基，促進(jìn)血清白蛋白合成[16]，從而緩解CKD微炎癥狀態(tài)，改善CKD營養(yǎng)不良狀態(tài)。龔學(xué)忠等[17]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)茯苓、大黃可明顯減少體內(nèi)Hs-CRP、TNF-α、IL-6水平，緩解微炎癥狀態(tài)，陳皮、竹茹含揮發(fā)油具有抗菌、抗病毒、抗氧化及抗突變作用，法夏、黃連亦具有較強(qiáng)的抗菌作用，具有解毒抗炎作用。本組內(nèi)研究結(jié)果表明，腎衰方治療后8周后兩組治療前后比較, Hs-CRP、IL-6、TNF-α等指標(biāo)均低于治療前(P<0.05)，而在腎衰方治療組與對照組的比較中，腎衰方治療組Hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于對照組(P<0.05)。且治療組通過1個療程的治療后，關(guān)鍵營養(yǎng)指標(biāo)血清白蛋白、血紅蛋白水平明顯升高、實(shí)驗(yàn)室腎功能指標(biāo)亦有改善，說明腎衰方可改善慢性腎衰竭濕熱證患者的微炎癥反應(yīng)，從而改善腎功能及營養(yǎng)不良情況。腎衰方在一定程度上可以調(diào)控CRF濕熱證患者微炎癥狀態(tài)，延緩和降低腎實(shí)質(zhì)損害的進(jìn)程，改善患者的生活質(zhì)量及營養(yǎng)狀態(tài)，進(jìn)而達(dá)到控制疾病進(jìn)展的治療目的，值得在臨床上推廣應(yīng)用，但其具體改善微炎癥狀態(tài)的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究和探討。