谷文龍 黃玉宇 李 昶 彭曉輝 王衍慧 何 婷

華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院//廣州市第一人醫(yī)院 廣東廣州 510180

認(rèn)知功能下降包括認(rèn)知功能損傷和癡呆。癡呆包括阿爾茨海默癥、血管性癡呆及其他類型的癡呆，在老年人，尤其是超高齡老年人中的患病率越來越高，目前也得到越來越多的關(guān)注。主要原因是隨著全球人口老齡化趨勢的明顯，癡呆的患者較前明顯增多，而其治療的措施非常有限[1]。癡呆的預(yù)防方面已經(jīng)有很多的研究。有研究顯示大概三分之一的癡呆癥病例可歸結(jié)于可矯正的危險因素，糾正這些危險因素能夠減少癡呆的發(fā)生[2]。癡呆是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明[3]。輕度認(rèn)知功能損傷的定義是認(rèn)知障礙超過正常老化引起的下降，但與癡呆癥相比，并不明顯影響日常生活活動。輕度認(rèn)知功能損傷使得醫(yī)務(wù)人員能夠及時診斷癡呆癥，并有可能為可改變的危險因素建立更大的治療窗口，早診斷、早治療仍是減少或者減輕癡呆的主要治療措施。

從生理學(xué)的角度來看，腎臟和大腦均具有豐富的低血管阻力系統(tǒng)，使它們可以持續(xù)得到連續(xù)大容量的血流灌注，因此很容易受到損傷，特別是在合并高血壓和糖尿病時。這或許是慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)和癡呆同時發(fā)生或者并存的生理基礎(chǔ)，但是仍需要進(jìn)一步的研究。

在老年人中，腎功能不全以主要包括CKD和進(jìn)行腎損傷(Acute kidney injury，AKI)。CKD本身即是主要的慢性疾病，目前的患病率大概在10%左右。我國人口患者基數(shù)龐大，消耗患者家庭大量的人力、物力，并且占用大量醫(yī)療衛(wèi)生資源。據(jù)文獻(xiàn)資料顯示，美國CKD患者中癡呆的患病率為9.1%[4]，一項研究發(fā)現(xiàn)我國CKD患者的患病率為10.8%[5]。癡呆同樣也是常見于老年人的疾病，一項研究提示我國癡呆的患病率目前在3.2%左右[6]，另外一項大樣本量的研究(1 507萬)發(fā)現(xiàn)癡呆的患病率在6%，其中阿爾茨海默癥3.9%，血管性癡呆1.6%，其他癡呆0.5%[7]。癡呆不僅消耗大量的衛(wèi)生資源，而且對患者本人和家屬帶來巨大的情感傷害。CKD和癡呆本身都是是嚴(yán)重的慢性疾病，二者常相伴出現(xiàn)，部分文獻(xiàn)證實CKD可引起癡呆，當(dāng)時也存在爭議。

我國是人口大國，隨著老齡化的加速進(jìn)展，癡呆的發(fā)生率也將隨之增長。探索CKD和癡呆的關(guān)系意義重大。在平均年齡超過80歲的老年患者中，癡呆和CKD的患病率明顯升高。本研究擬對本院的超高齡老年患者進(jìn)行一個橫斷面研究，探索老年人中CKD和癡呆的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

橫斷面收集分析本院老年病科住院患者的病史、診斷、生化指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、MMSE評分/癡呆病史及用藥情況等基本資料。根據(jù)腎功能不全分為CKD組和non-CKD組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：近期在我院治療的老年患者，病史及檢驗指標(biāo)完整，具有MMSE評分、血肌酐、eGFR指標(biāo)和CKD等病史資料；空腹血糖、血脂、身高、體質(zhì)量等資料齊全；近期無急性病史(如感染、心梗、腹瀉、心肌梗死、腫瘤化療期間等)及慢性疾病基礎(chǔ)上的病情加重；初中以上文化水平。

排除標(biāo)準(zhǔn)：病史資料不全，無血肌酐、eGFR，或者無MMSE評分，不愿本人臨床數(shù)據(jù)用于臨床研究。

1.3 CKD的定義和MMSE

CKD定義：各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙(腎臟損害病史大于3個月)，包括病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學(xué)檢查異常，或不明原因GFR下降[<60 mL/(min·1.73 m2)]慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)超過3個月[8]。

MMSE(Mini-mental state examination)：簡易智力狀況檢查法,是一種簡單易行、國內(nèi)外廣泛應(yīng)用、癡呆篩查的首選量表。該量表包括以下7個方面：時間定向力，地點定向力，即刻記憶，注意力及計算力，延遲記憶，語言，視空間，共30項題目。每項回答正確得1分，回答錯誤或答不知道評0分，量表總分范圍為0～30分。測驗成績與文化水平密切相關(guān)，正常界值劃分標(biāo)準(zhǔn)為：文盲>17分，小學(xué)>20分，初中及以上>24分。關(guān)于MMSE診斷的臨界值國內(nèi)外有多種定義，說法不一。本研究全部納入初中以上的患者按照常用的24分為臨界值。

1.4 研究方法

人口學(xué)及臨床資料包括年齡、性別。病史包括患者基礎(chǔ)疾病情況: 心血管事件 (心肌梗死、心絞痛、心衰、中風(fēng)) 、癡呆、骨質(zhì)疏松、周圍血管病、糖尿病、高血壓和高脂血癥均從病歷中提取。

生化指標(biāo)包括白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、空腹血糖、血肌酐、總蛋白、白蛋白、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等，均以患者最近一次抽血結(jié)果為準(zhǔn)。所有結(jié)果均來自于早上空腹采血結(jié)果。

人體測量學(xué)包括收縮壓、舒張壓、身高和體質(zhì)量。血壓由經(jīng)驗豐富的護(hù)士用電子血壓計測量(所有電子血壓計都已經(jīng)和傳統(tǒng)水銀血壓計進(jìn)行對比，結(jié)果均能正常反應(yīng)患者血壓情況)。癡呆情況使用MMSE進(jìn)行評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究中我們比較CKD組和非CKD組中各個變量的差別。首先以 Kolmogorov-Smirnov實驗來判斷數(shù)據(jù)的正態(tài)性。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量，以平均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用t檢驗來進(jìn)行兩組比較。對于非正態(tài)數(shù)據(jù)，以中位數(shù)(四分位數(shù)) 進(jìn)行統(tǒng)計描述，并使用秩和檢驗來進(jìn)行檢驗。分類變量以頻率或百分比進(jìn)行統(tǒng)計描述，使用卡方檢驗，進(jìn)行兩組比較。當(dāng)雙邊P<0.05，視為有統(tǒng)計學(xué)意義。所有統(tǒng)計均使用 SPSS 23來進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較

符合CKD指標(biāo)的患者共72例，占總樣本的27.5%。CKD組和non-CKD組在年齡、性別、抽煙、飲酒、各種基礎(chǔ)疾病上無統(tǒng)計學(xué)差異。高血壓本身為腎病常見的并發(fā)癥，因此其在CKD組中偏高是正常。見表1。

表1 兩組患者的基本資料的比較 (%)

2.2 兩組血生化等指標(biāo)比較

CKD患者多伴有高血壓合并癥，但本研究的平均收縮壓和舒張壓在正常范圍內(nèi)，考慮為使用降壓藥的緣故。其他指標(biāo)如血尿酸白蛋白、甘油三酯、血氯等在CKD組中明顯升高，而血小板CKD明顯低于non-CKD組。見表2。

表2 兩組患者血生化等指標(biāo)比較

2.3 兩組患者癡呆患病率比較

結(jié)合患者既往是否有癡呆的病史、是否在服用改善癡呆癥狀的藥物及MMSE的分值來判斷患者是否符合癡呆的診斷。在中國老年CKD人群中，癡呆的患病率較non-CKD組明顯升高，見表3。

表3 兩組患者癡呆患病率比較

3 討論

腎功能不全在老年患者中非常常見，尤其是在平均年齡超過80歲的超高齡患者中更加常見。本研究的平均年齡為(88.2±4.2)歲，屬于超高齡患者，年齡在CKD和non-CKD組中無統(tǒng)計學(xué)差異。CKD組癡呆的患病率較non-CKD組明顯升高，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異。CKD組患者高血壓的病史明顯高于non-CKD，這與CKD患者多伴有高血壓合并癥的情況相符合。但收縮壓和舒張壓在兩組對比中沒有統(tǒng)計學(xué)差異，是因為CKD組老年患者使用一種甚至多種降壓藥物控制血壓，使得血壓控制正常范圍內(nèi)。其他指標(biāo)如血尿酸、白蛋白、甘油三酯、血氯等在CKD組中明顯升高，而血小板CKD明顯低于non-CKD組。我國人口眾多，CKD發(fā)病率在10%左右，因此預(yù)防及早期治療癡呆的發(fā)生意義重大，這和一些研究的結(jié)果基本一致。

2017年全球有120萬人(95%不確定區(qū)間[UI] 1.2～1.3)死于CKD。從1990年到2017年，CKD導(dǎo)致的全球所有年齡死亡率增加了41.5%，盡管年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率沒有顯著變化。CKD的全球患病率為9.1%(8.5%～9.8%)。自1990年以來，全球CKD全年齡患病率增加了29.3%，在一些地區(qū),尤其是大洋洲、撒哈拉以南非洲、拉丁美洲,CKD的負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)高于預(yù)期水平的發(fā)展[9]慢性腎臟病和癡呆均為常見的慢性疾病，發(fā)病率較高，對我國人民的身體健康形成了較大的傷害、對我國有限的衛(wèi)生健康資源造成了巨大的壓力[10]。據(jù)2020年一項中國人的大樣本研究，中國60歲及以上人群中有1 507萬人，患有癡呆:阿爾茨海默病983萬人，血管性癡呆392萬人，其他癡呆132萬人；而且中國輕度認(rèn)知功能障礙(Mild cognitive injury，MCI)基數(shù)龐大，MCI總患病率為15.5%,共387 700萬人[7]。特別是在中國老齡化進(jìn)程加速進(jìn)展的背景下，癡呆不僅對患者本人和家人造成了情感傷害，也消耗大量的醫(yī)療資源。因此，厘清慢性腎功能不全和癡呆的關(guān)系，對于提高腎內(nèi)科醫(yī)生預(yù)防癡呆的意識、早期干預(yù)癡呆、減少其發(fā)生、改善其預(yù)后、維護(hù)患者的生命健康有著重要的意義[11]。

CKD和癡呆相關(guān)的論點已經(jīng)得到一些文獻(xiàn)的支持。從解剖學(xué)的角度上講，腎臟和顱腦均為低血管阻抗系統(tǒng)，能夠容許連續(xù)、高容量的血流灌注[12]，這就使得二者均易受到引起微血管損傷疾病如糖尿病和高血壓的損害。有研究證實，eGFR降低的患者更容易發(fā)生白質(zhì)損傷、無癥狀的腦血管出血和顱腦微血管出血[13]。但是也有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)CKD和癡呆相關(guān)的事實甚至獨立于顱腦小血管疾病[14]。

引起癡呆的因素很多。除了腎和大腦在解剖學(xué)上相似的特點，很多傳統(tǒng)因素包括糖尿病、高血壓、高脂血癥、抽煙、心血管疾病，也是其發(fā)生的原因。另外，非傳統(tǒng)的血管損傷因子，如高同型半胱氨酸血癥、穩(wěn)態(tài)失衡、高凝狀態(tài)、感染、氧化應(yīng)激等均可促進(jìn)CKD患者發(fā)生癡呆。研究證實有三分之一的癡呆是由可以矯正的因素引起的。高同型半胱氨酸血癥引發(fā)癡呆的機(jī)制包括其對血管系統(tǒng)直接的成血栓效應(yīng)導(dǎo)致大血管和小血管疾病。此外，高同型半胱氨酸血癥介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙與缺血性腦白質(zhì)疏松癥有關(guān)。最后，高同型半胱氨酸血癥通過過度刺激N-甲基-D-天冬氨酸受體而具有直接的神經(jīng)毒性[15]。此外，非血管危險因素可能進(jìn)一步導(dǎo)致CKD患者的認(rèn)知能力下降。CKD中的貧血與認(rèn)知功能損害相關(guān)，貧血的治療在改善CKD患者的認(rèn)知功能方面表現(xiàn)出漸進(jìn)式的作用。CKD患者需要多種藥物聯(lián)合治療，幾種藥物的最佳劑量尚不清楚;因此，這些患者更容易受到副作用和藥物之間的相互作用。終末期CKD患者經(jīng)常出現(xiàn)睡眠障礙，導(dǎo)致注意力受損、過度白天疲勞和可能的認(rèn)知功能障礙。在腎功能衰竭中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多因素代謝和生化異常可能是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的原因之一。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)可以促進(jìn)有害物質(zhì)的增加，如γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。氨基酸紊亂(主要是谷氨酰胺、甘氨酸、芳香族氨基酸和支鏈氨基酸)導(dǎo)致隨后的神經(jīng)傳遞素(主要是γ-氨基丁酸、多巴胺和血清素)失衡，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。尿毒癥毒素，如胍類化合物(肌酐、胍等)也有神經(jīng)毒性作用，通過激活n-甲基-d-天冬氨酸受體和同時抑制γ-氨基丁酸受體。

一項美國大樣本量的研究發(fā)現(xiàn)eGFR每10 mL/(min·1.73 m2)的下降和11%的認(rèn)知功能下降相關(guān)[16]。德國一項前瞻性研究隨訪2年發(fā)現(xiàn)中-重度腎損傷和癡呆相關(guān)[17]。一項包含12項研究54 779例患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)CKD患者能夠增加認(rèn)知功能下降風(fēng)險65%，經(jīng)管此Meta分析存在一定的異質(zhì)性，但是從一定程度上反應(yīng)了CKD確實能夠增加認(rèn)知功能下降的風(fēng)險[18]。但是也有研究未發(fā)現(xiàn)白蛋白尿或者CKD和癡呆有明確的相關(guān)性[19]。因此兩者的關(guān)系上仍需要進(jìn)一步的大樣本研究來證實，且其具體的機(jī)制尚不清楚，也需要進(jìn)一步探索。

和癡呆相關(guān)的腎功能不全不僅僅包括CKD，AKI也被發(fā)現(xiàn)和癡呆相關(guān)。一項研究發(fā)現(xiàn)，在12年的隨訪中，AKI患者發(fā)生癡呆的發(fā)生率明顯高于對照組[(8.84 vs 5.75 /(1 000人·年)][12]，說明AKI和癡呆也是相關(guān)。

綜上所述，我們在中國老年人群CKD中，癡呆的發(fā)生較non-CKD組明顯增加，提示CKD是癡呆的風(fēng)險因素。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該重視CKD患者認(rèn)知功能下降的問題，及早發(fā)現(xiàn)，及早干預(yù)，減少、減輕癡呆的發(fā)生或進(jìn)展。