莊蕓芳 黃一楠 阮琴韻 劉新秀 陳 玲 陳君敏 莊 勇 陳樹(shù)強(qiáng)

目前，類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic peptide containing citrulline，抗CCP抗體）等自身抗體對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的診斷具有重要的意義，但仍有部分RA患者血清中未測(cè)得相應(yīng)的自身抗體。Pratt等［1］將符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)但血清RF、抗CCP抗體等均為陰性定義為血清學(xué)陰性的RA（seronegative RA，SNRA）。此類(lèi)患者在疾病早期診斷較為困難，易與骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）混淆，確診需要長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察，不利于RA的早期診治。除研究新的血清學(xué)指標(biāo)之外，影像學(xué)上早期發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)侵襲性病變亦是重要的檢查手段。本研究通過(guò)分析SNRA與OA的超聲特征，旨在為臨床早期發(fā)現(xiàn)SNRA提供影像學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

收集2017年7月至2019年9月我院疑診為RA或OA患者145例，均以膝、肘、腕或近端指間關(guān)節(jié)腫痛為主訴就診，病史1周～11個(gè)月。經(jīng)6個(gè)月隨訪后根據(jù)臨床診斷結(jié)果分為SNRA組70例和OA組75例。其中SNRA組男32例，女38例，年齡26～78歲，平均（48.6±7.4）歲，平均病程（5.3±2.2）個(gè)月；OA組男40例，女35例，年齡40～84歲，平均（55.6±8.5）歲，平均病程（3.7±1.7）個(gè)月。RA診斷符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。OA診斷符合2010年EULAR診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入RA患者均表現(xiàn)血清學(xué)抗體（RF、抗CCP抗體）陰性；②所有患者就診時(shí)均行X線(xiàn)檢查，有完整的檢查資料。排除強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他風(fēng)濕性疾病及外傷、感染等其他骨關(guān)節(jié)疾病。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選者均知情同意。

二、儀器與方法

使用GE Logiq E 9彩色多普勒超聲診斷儀，ML6-15-D探頭，頻率為6～15 MHz。采取常規(guī)檢查體位，掃查方法依照《中國(guó)肌骨超聲檢查指南》［4］。超聲評(píng)估指標(biāo)包括：①滑膜炎，根據(jù)滑膜與關(guān)節(jié)頭的關(guān)系，按照Szkudlarek判定標(biāo)準(zhǔn)［5］將滑膜增厚分為0～3級(jí)；②滑膜血流信號(hào)，按照Szkudlarek判定標(biāo)準(zhǔn)將滑膜血流信號(hào)分為0～3級(jí)；③骨侵蝕，按照OMERACT的標(biāo)準(zhǔn)［6］判定骨侵蝕的有無(wú)，注意多方向、多象限尋找骨侵蝕，并按照Szkudlarek判定標(biāo)準(zhǔn)將骨侵蝕分為0～3級(jí)（表1）；④腱鞘炎；⑤肌腱附著點(diǎn)炎。

表1 Szkudlarek判定標(biāo)準(zhǔn)

于患者首次就診時(shí)檢測(cè)血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）和紅細(xì)胞沉降率（ESR）。CRP正常值為0～5μg/L；ESR正常值為男性0～15 mm/h，女性為0～20 mm/h。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以x±s表示，采用組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組臨床資料比較

本研究共檢查425個(gè)關(guān)節(jié)，其中OA組194個(gè)，SNRA組231個(gè)。兩組臨床資料比較見(jiàn)表2。除年齡比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組臨床資料比較

二、超聲表現(xiàn)

典型的骨侵蝕表現(xiàn)為橫切面和縱切面均提示骨皮質(zhì)亮線(xiàn)缺損，呈蟲(chóng)蝕樣，常伴侵襲性滑膜（圖1）。骨贅表現(xiàn)為關(guān)節(jié)邊緣正常骨輪廓末端的骨性突起（圖2）。

圖1 典型SNRA骨侵蝕（2級(jí)）超聲圖像

圖2 典型骨贅形成超聲圖像

三、超聲與X線(xiàn)檢查比較

X線(xiàn)發(fā)現(xiàn)骨侵蝕關(guān)節(jié)20個(gè)（均為SNRA組），退行性變關(guān)節(jié)201個(gè)關(guān)節(jié)（OA組67個(gè)，SNRA組134個(gè)）。SNRA組超聲和X線(xiàn)檢出骨侵蝕分別為133個(gè)、20個(gè)；OA組超聲和X線(xiàn)檢出骨侵蝕分別為7個(gè)、0個(gè)。SNRA組、OA組中超聲檢出骨侵蝕數(shù)量均大于X線(xiàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000）。

四、兩組超聲指標(biāo)比較及診斷效能

1.骨侵蝕：SNRA組與OA組的骨侵蝕數(shù)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=136.59，P＜0.0001），見(jiàn)表3。以2～3級(jí)骨侵蝕作為判斷RA標(biāo)準(zhǔn)，其診斷特異性為93.33%，敏感性為41.82%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為61.07%，陰性預(yù)測(cè)值為86.52%。

2.滑膜增生及血流信號(hào)：0～1級(jí)骨侵蝕者中，SNRA組共98個(gè)關(guān)節(jié)，OA組共187個(gè)關(guān)節(jié)，其滑膜增厚及滑膜血流情況見(jiàn)表4。SNRA組與OA組滑膜增厚關(guān)節(jié)數(shù)量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=26.49，P＜0.0001）。OA組與SNRA組2～3級(jí)滑膜增厚的關(guān)節(jié)共162個(gè)，其不同滑膜血流分級(jí)關(guān)節(jié)數(shù)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=37.19，P=0.000）。見(jiàn)圖3。

圖3 SNRA組與OA組0～1級(jí)骨侵蝕患者滑膜增生、血流信號(hào)情況

表4 SNRA組與OA組0～1級(jí)骨侵蝕者滑膜增厚情況 個(gè)

在0～1級(jí)骨侵蝕中，若以2～3級(jí)滑膜增厚作為判斷RA的標(biāo)準(zhǔn)，診斷敏感性為77.55%，特異性為54.01%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為46.91%，陰性預(yù)測(cè)值為82.11%；若以2～3級(jí)滑膜血流信號(hào)作為判斷RA的標(biāo)準(zhǔn)，診斷敏感性為46.15%，特異性為75.48%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為61.22%，陰性預(yù)測(cè)值為62.57%。

3.腱鞘炎及肌腱附著點(diǎn)炎，SNRA組與OA組腱鞘炎和肌腱附著點(diǎn)炎情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 SNRA組與OA組骨侵蝕、腱鞘炎和肌腱附著點(diǎn)炎情況 個(gè)

討 論

目前SNRA是指符合2010年ACR和EULAR診斷標(biāo)準(zhǔn)，但血清學(xué)指標(biāo)（主要為RF及抗CCP抗體）均呈陰性的RA［1］，占所有RA患者的10%～30%。研究［7］表明血清學(xué)陽(yáng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（SPRA）和SNRA是由于不同的基因位點(diǎn)產(chǎn)生不同的表達(dá)產(chǎn)物，盡管SNRA患者不能在血清學(xué)中檢出這些表達(dá)產(chǎn)物，但也會(huì)引起全身和局限性的免疫網(wǎng)絡(luò)紊亂，因此SNRA的臨床表現(xiàn)與SPRA相似，均以侵襲性的滑膜和骨質(zhì)病變?yōu)橹饕卣?，臨床診治同樣以早期抗風(fēng)濕治療為原則。由于SNRA兼具RA的侵襲性和OA的血清隱匿性，往往誤診為OA。確診SNRA需要經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的觀察窗口期，因此慢病管理的效果低于SPRA［1，8-9］。近年來(lái)在風(fēng)濕病診療領(lǐng)域，以MRI及超聲為代表的檢測(cè)軟組織的影像學(xué)成為不可或缺的手段［10-11］，顯著改善了慢病管理的效果。借助于高頻探頭，超聲在發(fā)現(xiàn)滑膜炎及早期細(xì)小的骨皮質(zhì)表面侵蝕方面的價(jià)值并不亞于MRI［12］。本研究中OA和SNRA患者累計(jì)關(guān)節(jié)平均數(shù)較多，分布較廣，常規(guī)以MRI進(jìn)行判別并不現(xiàn)實(shí)，考慮到超聲具有便捷的優(yōu)勢(shì)［13］，應(yīng)用其鑒別RA與OA進(jìn)而早期判斷SNRA是一種理想的選擇。

本研究發(fā)現(xiàn)骨侵蝕對(duì)SNRA的診斷有較高的特異性，但是敏感性稍差，這與抗CCP抗體診斷RA的診斷價(jià)值相似。本研究中X線(xiàn)僅發(fā)現(xiàn)其中20個(gè)骨侵蝕關(guān)節(jié)，充分表明X線(xiàn)對(duì)骨侵蝕的敏感性低于超聲［14］。本研究發(fā)現(xiàn)部分患者首診即發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的骨侵蝕，表明該部分患者并非真正意義上的“早期”就診。另一方面，由于可能存在就醫(yī)依從性及前期治療不規(guī)范的原因，部分以關(guān)節(jié)疼痛為主要臨床表現(xiàn)的病例并不能完全納入診療指南中，這也可能導(dǎo)致治療的延誤。筆者認(rèn)為在條件許可的情況下，有必要進(jìn)一步擴(kuò)大超聲檢查的適應(yīng)癥及檢查關(guān)節(jié)范圍。Iqbal等［15］研究表明，在常規(guī)的關(guān)節(jié)炎早期診斷中，15min的七關(guān)節(jié)超聲檢查法結(jié)果對(duì)SNRA和SPRA臨床決策均有影響，進(jìn)一步研究?jī)?yōu)化檢查策略可以確定該方法的價(jià)值，以便更廣泛地實(shí)施。但本研究中僅通過(guò)掃查自訴疼痛關(guān)節(jié)，對(duì)及早發(fā)現(xiàn)SNRA取得較好的效果，預(yù)期通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化流程，可以提高診斷的敏感性。

未能發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重骨侵蝕的SNRA一直是臨床診斷難點(diǎn)［1］，本研究結(jié)果表明SNRA組與OA組滑膜增厚關(guān)節(jié)的數(shù)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)2～3級(jí)滑膜增厚者中，兩組間不同滑膜血流分級(jí)關(guān)節(jié)數(shù)量比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分析其原因，與兩種疾病的發(fā)病歷程有一定的關(guān)系，SNRA和SPRA共同的病理特點(diǎn)即具有腫瘤侵襲特征的滑膜血管翳貼附于軟骨，使之缺氧、侵蝕，隨后進(jìn)一步侵入骨組織，引起骨組織炎癥、壞死，而后鈣化。而OA的發(fā)病則是由于軟骨、骨皮質(zhì)的退行性或損傷性的改變繼發(fā)性地引起滑膜的水腫增厚?；诨げ∽兊倪@些特點(diǎn)，超聲可以通過(guò)觀察滑膜的灰階及血流特點(diǎn)進(jìn)一步提高診斷的敏感性。

由于肌腱炎、腱鞘炎等病變具有較大的非特異性，因此本研究納入研究時(shí)剔除此類(lèi)病變者，但實(shí)際上肌腱附著點(diǎn)炎和部分腱鞘炎也有助于關(guān)節(jié)炎性病變的診斷?？紤]到SNRA與SPRA、OA累計(jì)關(guān)節(jié)的特點(diǎn)，本研究中分別選取了大、中、小關(guān)節(jié)作為研究對(duì)象以匹配發(fā)病關(guān)節(jié)分布，同時(shí)由于近端指尖關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、跖趾關(guān)節(jié)等有明顯疾病譜特征，因此本研究未納入上述關(guān)節(jié)。在RA（包括SNRA）的診斷及治療過(guò)程中有很多復(fù)雜的問(wèn)題需要綜合考慮，如診斷不明前的對(duì)癥治療、不規(guī)范治療、非甾體累藥物濫用等，這些情況給風(fēng)濕科和超聲科同樣帶來(lái)很多的困擾，因此需要更細(xì)致超聲檢查。

綜上所述，應(yīng)用超聲識(shí)別骨侵蝕、滑膜炎等對(duì)鑒別SNRA與OA有重要意義。