張燕梅，賴慶富，葉連寶，高偉，陳偉強(qiáng)，羅艷

（廣東藥科大學(xué)1.中藥學(xué)院；2.藥學(xué)院；3.護(hù)理學(xué)院，廣東廣州 510006）

瑞德西韋（remdesivir，1）中文化學(xué)名為2?乙基丁基（2S）?2?（（（（2R，3S，4R，5R）?5?（4?氨基吡咯并[2，1?f][1，2，4]三嗪?7?基）?5?氰基?3，4?二羥基氧雜戊?2?基）甲氧基?苯氧基磷?；┌被┍狨ィ⑽幕瘜W(xué)名2?ethylbutyl（2S）?2?（（（（2R，3S，4R，5R）?5?（4?aminopyrrolo[2，1?f][1，2，4]triazin?7?yl）?5?cyano?3，4?dihydroxyoxolan?2?yl）methoxy?phenoxyphospho?ryl）amino）propanoate，是吉利德科學(xué)制藥有限公司開(kāi)發(fā)的核苷氨基磷酸酯類(lèi)化合物，是RNA依賴性的RNA聚合酶抑制劑，用于治療埃博拉病毒和馬爾堡病毒等病毒感染。2020年1月31日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一位新型冠狀病毒（COVID?19）感染者在美國(guó)治愈過(guò)程的文章后，關(guān)于瑞德西韋抗COVID?19的能力迅速引起人們的注意，被認(rèn)為是治療新冠肺炎的潛在有效藥物，2020年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)瑞德西韋用于治療新冠住院患者，成為美國(guó)首個(gè)正式獲批的新冠治療藥物[1?5]。

目前報(bào)道的瑞德西韋的合成主要是通過(guò)（2R，3S，4R，5R）?2?（4?氨基吡咯并[1,2?f][1,2,4]三嗪?7?基）?3，4?二羥基?5?（羥基甲基）四氫呋喃?2?甲腈（2）與苯氧基磷酰胺基丙酸?2?乙基丁酯的磷酰氯或磷酸酯（3）發(fā)生磷?；磻?yīng)得到（如圖1）[1,6?7]。（2S）?2?（（（2,3,4,5,6?五氟苯氧基）（苯氧基）磷?；┌被┍??乙基丁基酯（4）是瑞德西韋合成中具有高選擇性的磷?；噭┲唬墨I(xiàn)報(bào)道其合成方法首先是將苯基二氯磷酸酯與L?丙氨酸?2乙基丁酯鹽酸鹽反應(yīng)生成磷酰胺基衍生物，經(jīng)純化后再與五氟苯酚酯化反應(yīng)得到，需要經(jīng)過(guò)2步反應(yīng)，且中間體需要純化[8?10]，過(guò)程繁瑣耗能高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。本文結(jié)合文獻(xiàn)[8?10]方法，以苯基二氯磷酸酯（5）與L?丙氨酸?2乙基丁酯鹽酸鹽（6）和五氟苯酚（7）為原料，通過(guò)“一鍋法”反應(yīng)無(wú)需經(jīng)過(guò)中間處理直接制備得到目標(biāo)化合物，且反應(yīng)的原料苯基二氯磷酸酯較五氟苯基二氯磷酸酯易得，合成路線見(jiàn)圖2。

圖1 瑞德西韋的合成Figure 1 Synthesis of remdesivir

圖2 （2S）?2?（（（2,3,4,5,6?五氟苯氧基）（苯氧基）磷酰基）氨基）丙酸2?乙基丁基酯的合成Figure 2 Synthesis of(2S)?2?(((2,3,4,5,6?pentafluoro?phenoxy)(phenoxyl)phosphoryl)amino)propionic acid 2?ethylbutyl ester

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

L?丙氨酸2?乙基丁基酯鹽酸鹽、二氯磷酸苯酯、五氟苯酚（純度98%以上，廣州齊云生物科技有限公司）；其他試劑購(gòu)置于廣州小木蟲(chóng)生物科技有限公司。X?4數(shù)字顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀（溫度未經(jīng)校正，河南豫華儀器有限公司）；MS采用Quadrupoleu/MS型質(zhì)譜儀（美國(guó)PerkinElmer公司）；1H?NMR用Bruker AvanceIII 400 MHz核磁共振儀（CDCl3為溶劑，瑞士Bruker公司）。

1.2 方法與結(jié)果

在三頸燒瓶中加入L?丙氨酸2?乙基丁基酯鹽酸鹽（5，12.5 g，59.6 mmol），二氯甲烷100 mL，攪拌，冷卻至?40℃，加入二氯磷酸苯酯（6，9.2 g，59.6 mmol），緩慢滴加三乙胺20 mL，于0℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)3.5 h，然后加入五氟苯酚（7，11.0 g，59.6 mmol），三乙胺10 mL，攪拌3 h，過(guò)濾，減壓回收溶劑，加入無(wú)水乙醚150 mL，充分?jǐn)嚢?，過(guò)濾，無(wú)水乙醚洗滌，減壓蒸餾得粗品，粗品用乙酸乙酯和環(huán)己烷混合溶劑（體積比7∶2）重結(jié)晶得白色固體21.6 g，產(chǎn)率為73%，純度99.8%（如圖3），熔點(diǎn)為99.7~100.6℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.42?7.35（m，2H，Ar?H），7.28~7.20（m，3H，Ar?H），4.28?4.16（m，1H，-NH），4.13~4.07（m，2H，-CH2），4.06?3.97（m，1H，-CH），1.56（m，1H，-CH），1.49（d，J=7.0 Hz，3H，-CH3），1.42~1.32（m，4H，-CH2×2），0.91（t，J=7.5Hz，6H，-CH3×2）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ：173.20，173.11，150.19，150.12，137.62，129.84，125.65，120.09，120.04，77.24，67.83，50.56，50.54，40.28，23.19，23.17，21.07，21.02，10.93，10.91；19F NMR（377 MHz，CD?Cl3）δ：?153.16~?153.36（m），?159.30~?159.85（m），?161.95~?162.46（m）；EI?MS（m/z):496[M+H]+。

圖3 產(chǎn)物高效液相色譜譜圖Figure 3 HPLCchromatograms of theproduct

2 結(jié)論

本研究以L?丙氨酸2?乙基丁基酯鹽酸鹽、二氯磷酸苯酯、五氟苯酚為原料，以“一鍋法”經(jīng)2步磷酸化反應(yīng)成功制備瑞德西韋的中間體（2S）?2?（（（2，3，4，5，6?五氟苯氧基）（苯氧基）磷?；┌被┍??乙基丁基酯，該方法操作簡(jiǎn)單，L?丙氨酸異2?乙基丁基酯鹽酸鹽與二氯磷酸苯酯反應(yīng)生成的中間體無(wú)需經(jīng)過(guò)處理，直接與五氟苯酚反應(yīng)制備得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)生廢物較少，產(chǎn)率高達(dá)73%，值得應(yīng)用和推廣。