張改玲，張珂，邢燕，王慧超

（1.河南宏力醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453400；2.河南宏力醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 新鄉(xiāng) 453400）

肝硬化患者病情具有進(jìn)展性，癌變風(fēng)險(xiǎn)較高，預(yù)后欠佳[1]。肝硬化患者由于肝臟細(xì)胞受損，存在不同程度的凝血功能障礙,臨床常通過凝血功能判定患者病情，但凝血功能易受到多種因素干擾，應(yīng)用仍有局限[2]。因此，尋找能夠及時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估肝硬化患者病情的相關(guān)指標(biāo)，并給予對(duì)應(yīng)的干預(yù)措施，對(duì)提高預(yù)后意義重大。實(shí)驗(yàn)室檢查是評(píng)估肝病患者病情進(jìn)展的重要工具，不僅能夠幫助明確肝病患者的病因，還可提供預(yù)后信息[3]。糖類抗原125（Carbohydrate antigen 125,CA125）、糖類抗原199（Carbohydrate antigen 199,CA199）即為實(shí)驗(yàn)室檢查中兩種重要參考指標(biāo),其中CA125是重要相關(guān)抗原,而CA199主要用于協(xié)助診斷胰腺癌、膽管癌[4]。近年來，隨著研究的深入,研究發(fā)現(xiàn)CA125、CA199與肝硬化患者的病情關(guān)系密切,但其具體機(jī)制尚未完全明確，相關(guān)研究也未形成統(tǒng)一共識(shí)[5]?；诖?本研究旨在探討肝硬化患者血清CA125、CA199水平與Child-Pugh分級(jí)的相關(guān)性，旨在探明血清CA125、CA199水平能否作為肝硬化患者病情的評(píng)估指標(biāo)，從而為肝硬化患者的防治提供指導(dǎo)。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月-2020年2月我院完成治療與隨訪的60例肝硬化患者臨床資料，作為觀察組，同期完成治療與隨訪的46例非肝硬化的其他肝病患者臨床資料，作為對(duì)照組。觀察組中男32例，女28例；年齡30～69歲，平均年齡51.84±8.61歲；體質(zhì)量指數(shù)17.29～22.81kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)20.74±1.13kg/m2。對(duì)照組中男26例,女20例；年齡31～69歲,平均年齡51.92±8.62歲；體質(zhì)量指數(shù)17.35～22.87kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)20.76±1.15kg/m2；疾病構(gòu)成：脂肪肝21例、肝炎25例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ⑴納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科學(xué)》[5]中肝硬化相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肝硬化；②隨訪資料、病歷資料及影像資料均完善。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等臟器相關(guān)疾病；②內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；③合并惡性腫瘤；④自身免疫性疾??；⑤近6個(gè)月內(nèi)應(yīng)用激素類及其他影響凝血功能的相關(guān)藥物。

1.3 方法

1.3.1 血清CA125、CA199水平檢測(cè)方法 分別采集兩組的清晨空腹靜脈血5ml，使用長(zhǎng)沙英泰儀器有限公司的TD4A型低速醫(yī)用離心機(jī)進(jìn)行離心處理，3000r/min，離心6min，取上清液待檢。選用上海酶聯(lián)生物科技有限公司所提供的試劑盒,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清CA125及CA199水平。CA125、CA199正常范圍均為0～30U/ml。

1.3.2 凝血功能檢測(cè)方法 分別采集兩組的清晨空腹血3ml，3000r/min離心10min，取血漿待檢。選用沃芬ACLTOP 700型全自動(dòng)凝血分析儀 檢測(cè)評(píng)估凝血酶原時(shí)間（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（Activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（Thrombin time，TT）及纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)g）等凝血功能相關(guān)指標(biāo)。

1.3.2 Child-Pugh分級(jí)方法[6]該分級(jí)方法將肝性腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白濃度及凝血酶原時(shí)間等5個(gè)指標(biāo)的不同狀態(tài)分為三個(gè)層次，分別計(jì)為1分、2分及3分，將5個(gè)指標(biāo)得分相加，最低分5分，最高分15分，分值越高，肝功能越差。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：A級(jí)≤6分、B級(jí)7～9分、C級(jí)≥10分。將Child-Pugh分級(jí)評(píng)估結(jié)果為A級(jí)的患者納入A組，評(píng)估結(jié)果為B級(jí)的患者納入B組，剩余患者納入C組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料全部經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用雙變量Pearson直線相關(guān)性檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對(duì)照組血清CA125及CA199及凝血功能相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比 觀察組CA125、CA199、PT、APTT和TT水平均高于對(duì)照組，F(xiàn)g均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 觀察組和對(duì)照組血清CA125及CA199及凝血功能相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比

2.2 肝硬化患者的分級(jí)情況60例肝硬化患者中，A級(jí)有18例,占比為30.00%,平均Child-Pugh分級(jí)分值為3.12±0.24分,B級(jí)有20例,占比為33.33%,平均Child-Pugh分級(jí)分值為8.15±0.48分，C級(jí)有22例，占比為36.67%，平均Child-Pugh分級(jí)分值為13.84±0.62分。

2.3 不同分級(jí)的血清CA125及CA199及凝血功能水平對(duì)比C組血清CA125、CA199、PT、APTT和TT水平均高于A、B組，F(xiàn)g水平均低于A、B組，且A組血清CA125、CA199、PT、APTT和TT水平低于B組，F(xiàn)g水平高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同分級(jí)的血清CA125及CA199及凝血功能水平對(duì)比

2.4 相關(guān)性

2.4.1 肝硬化患者血清CA125、CA199和凝血功能相關(guān)性雙變量Pearson直線相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，肝 硬 化 患 者 血 清CA125、CA199與PT、APTT、TT均呈正相關(guān)（r＞0，P＜0.05），與Fg呈負(fù)相關(guān)（r＜0，P＜0.05）。見表3。

表3 肝硬化患者血清CA125、CA199與凝血功能相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果r（P）

2.4.2 肝硬化患者血清CA125、CA199和Child-Pugh分級(jí)評(píng)分相關(guān)性雙變量Pearson直線相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，肝硬化患者血清CA125、CA199與Child-Pugh分級(jí)評(píng)分均呈正相關(guān)（r＞0，P＜0.05）。

3 討論

Child-Pugh分級(jí)是目前主要用于評(píng)估肝臟疾病病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，主要包括膽紅素、肝性腦病等5項(xiàng)參考指標(biāo),但該分級(jí)方法中的5項(xiàng)參考指標(biāo)會(huì)受到輸注血制品和其他因素干擾,導(dǎo)致該分級(jí)方法無法完全反映肝功能的損傷情況,故應(yīng)用受限[7]。

表4 肝硬化患者血清CA125、CA199與Child-Pugh分級(jí)評(píng)分相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果r（P）

肝臟組織是血漿中大部分凝血因子、纖維蛋白溶解因子的合成場(chǎng)所,在凝血和抗凝血系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[8]。文獻(xiàn)指出，肝硬化患者的病情越重，患者的凝血功能障礙程度越嚴(yán)重[9]。分析其原因主要是由于肝硬化患者的肝功能嚴(yán)重受損,蛋白質(zhì)合成分泌量減少，肝臟合成代謝功能障礙，凝血因子的合成分泌量減少，故而削弱凝血功能[10]。APTT、PT、TT和Fg是凝血功能中重要的四項(xiàng)參考指標(biāo)，其中APTT時(shí)間延長(zhǎng)主要是由于維生素K及肝素等合成分泌量降低導(dǎo)致[11]。PT是對(duì)外源性凝血功能異常重要反映指標(biāo)[12]。TT可直接反映患者血漿內(nèi)的肝素和類肝素抗凝物質(zhì)含量，該指標(biāo)水平、異常率均與肝功能受損程度呈正相關(guān)關(guān)系,是預(yù)測(cè)患者病情預(yù)后的敏感指標(biāo)[13]。Fg是一種參與凝血過程的重要中間產(chǎn)物[14]。有研究表明，血清腫瘤標(biāo)志物與凝血功能相關(guān)指標(biāo)存在相關(guān)性[15]。CA125是一種重要的卵巢癌腫瘤標(biāo)記物,是大分子多聚糖尿蛋白,主要存在于上皮性卵巢癌患者組織和血清中[16]。CA199是一種無腫瘤特異性，且無器官特異性的抗原，在急性胰腺炎、膽囊炎等患者中均可見其水平明顯升高[17]。

本研究結(jié)果顯示，C組血清CA125、CA199、PT、APTT和TT水平高,其次是B組、A組，A組Fg水平高，其次是B組、C組，初步提示隨著肝功能分級(jí)加重，肝硬化患者的血清CA125、CA199等異常表達(dá)情況嚴(yán)重,凝血功能障礙情況也逐漸加重；后經(jīng)雙變量Pearson直線相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，血清CA125、CA199與PT、APTT、TT均呈正相關(guān)，與Fg呈負(fù)相關(guān)，提示肝硬化患者的凝血功能與CA125、CA199存在相關(guān)性，與既往研究結(jié)果一致，但關(guān)于二者間關(guān)系相關(guān)機(jī)制的研究較少，仍待進(jìn)一步的探討研究。因結(jié)果提示血清CA125、CA199分別與與凝血功能指標(biāo)有相關(guān)性，初步推測(cè)血清CA125、CA199可能參與了肝硬化患者的病情進(jìn)程。進(jìn)一步經(jīng)相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清CA125、CA199與Child-Pugh分級(jí)評(píng)分均呈正相關(guān)，證實(shí)猜測(cè)。但在肝硬化患者中，血清CA125水平提高的機(jī)制尚未明確,多認(rèn)為可能與肝功能減弱、肝臟組織對(duì)抗原的處理能力及雌激素的滅活障礙有關(guān)[18]。而肝硬化患者的血清CA199水平提高,可能是由于肝硬化患者的肝臟組織發(fā)生病理性變化，形成假小葉，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)紊亂，膽汁無法順暢疏泄，CA199隨膽汁排出的過程受到阻礙，最終造成血清CA199水平升高[19,20]。但具體的機(jī)制仍需要在未來開展大量的研究加以明確。

綜上所述，肝硬化患者血清CA125、CA199水平普遍呈過表達(dá),可能與患者的Child-Pugh分級(jí)有一定相關(guān)性，且隨著患者血清CA125、CA199水平越高，Child-Pugh分級(jí)加重,考慮未來可參考血清CA125、CA199水平變化判斷肝硬化患者肝功能分級(jí)情況，可能對(duì)指導(dǎo)早期治療有積極意義。