周明鍇

（鄭州大學第二附屬醫(yī)院ICU，河南 鄭州 450014）

肺癌是一種常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和死亡率，其中約80%-85%的肺癌患者為非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。目前，臨床上常用于診斷NSCLC的檢測方法為胸部影像學檢查和細胞組織學檢查,但影像學檢查費用較高且具有放射性危害,較難被患者接受；病理學檢查操作困難，且具有一定的風險性[2]。近年來，血清腫瘤標志物因具有費用低廉、創(chuàng)傷小、操作方便等特點，目前被廣泛應用于肺癌的臨床鑒別診斷[3]。血清淀粉樣物質A（serum amyloid A，SAA）是一種急性時相蛋白質，主要在肝臟中合成,近年來被作為某些腫瘤的標志物而日益受到臨床重視。正常狀態(tài)下,機體內堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）多由肝臟和骨骼產生，當機體出現(xiàn)肝膽疾病時,血清ALP水平升高。細胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）是由細胞角蛋白可溶性片段及單克隆抗體結合而成的細胞角蛋白21片段，是診斷NSCLC的首選腫瘤標志物。胱抑素C（Cystatin C，CysC）是機體內所有有核細胞均能產生的一種半胱氨酸蛋白酶抑制物，可從腎小球濾過，再由近曲小管吸收從而被降解。本研究旨在探討SAA、ALP、CysC及CYFRA21-1水平聯(lián)合應用在NSCLC中的診斷價值，以期為NSCLC的臨床診斷提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 選取2016年3月-2018年4月我院收治的經病理學診斷確診的53例NSCLC患者為NSCLC組，選取同期我院收治的41例肺部良性病變患者為肺良性病變組以及45名同期在我院體檢健康者為健康對照組。NSCLC組：男性33例,女性20例，平均年齡（58.9±0.8）歲，平均身體質量指數（Body Mass Index，BMI）（23.8±1.4）kg/m2；肺良性病變組組：男性23例，女性18例，平均年齡（57.3±7.4）歲，平均BMI（23.7±1.8）kg/m2；健康對照組：男性24例，女性21例，平均年齡（56.1±8.1）歲，平均BMI（23.2±1.3）kg/m2。所有研究對象性別（χ2=0.845，P=0.655）、年齡（F=1.433，P=0.242）、BMI（F=2.138，P=0.122）等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準通過，所有研究對象均自愿參與研究且簽署知情同意書。

1.1.2 納入、排除標準 納入標準：所有NSCLC組患者均經由CT、MRI及病理學診斷確診；所有肺良性病變組患者均經由影像學和病理學檢查排除惡性病變；臨床資料完整者。排除標準：既往接受過手術、放化療及免疫治療患者；合并血液系統(tǒng)疾病，其他良、惡性腫瘤、急慢性感染疾病、嚴重內分泌疾病、心腦血管疾病及肝腎功能異常者；妊娠或哺乳期婦女；合并精神疾病者。

1.2 檢測方法 采集所有研究對象空腹狀態(tài)下靜脈血5ml，放置30min后離心，離心半徑5cm，離心速度3000r/min，分離血清，采用羅氏E411全自動電化學發(fā)光分析儀及相應配套的試劑盒檢測檢測CYFRA21-1水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測SAA水平（日立7170S全自動生化分析儀；試劑選自寧波普瑞柏生物技術有限公司）；采用透射比濁法檢測CysC水平（日立7170S全自動生化分析儀；試劑選自廣東虹業(yè)抗體科技有限公司）；采用速率法檢測ALP水平（日立7170S全自動生化分析儀；羅氏MODULAR全自動生化分析儀及配套試劑）。所有室內質控數據均在控，所有操作均由我院檢驗科嚴格按試劑盒說明書操作，若檢測項目出現(xiàn)失控情況，需予以重新檢測。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用采用Excel 2007軟件、SPSS 20.0進行數據處理及統(tǒng)計分析，計數資料采用χ2檢驗進行比較，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，三組間比較采用F方差分析，三組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，診斷效果評價采用受試者工作特征（ROC）曲線分析。

2 結果

2.1 三 組 研 究 對 象 血 清ALP、CysC、SAA及CYFRA21-1水平比較NSCLC組患者血清ALP、CysC、SAA及CYFRA21-1水平明顯高于肺良性病變組患者及健康對照組(P<0.05),肺良性病變組患者和健康對照組血清ALP、CysC、SAA及CYFR A21-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 三組研究對象血清ALP、CysC、SAA及CYFRA21-1水平比較（）

表1 三組研究對象血清ALP、CysC、SAA及CYFRA21-1水平比較（）

注：與健康組相比，aP<0.05；與肺良性病變組相比，bP<0.05；SAA：血清淀粉樣蛋白A；ALP：堿性磷酸酶；CysC：胱抑素C；CYFRA21-1：細胞角蛋白19片段。

組別n ALP(U/L)CysC(mg/L)SAA(mg/L)NSCLC組肺良性病變組健康對照組F值P值53 41 45 130.7±24.6ab 121.7±23.0 114.4±14.5 7.147 0.043 1.1±0.3ab 0.8±0.2 0.7±0.3 30.737 0.000 11.3±3.1ab 8.2±2.1 7.8±2.0 50.315 0.000 CYFRA21-1(ng/mL)3.4±1.1ab 2.7±0.8 2.4±0.5 19.405 0.000

2.2 NSCLC患 者 血 清ALP、CysC、SAA及CYFR A21-1水平單獨及聯(lián)合檢測在NSCLC中的診斷價值 血清ALP、CysC、SAA及CYFRA21-1水平單獨檢測及聯(lián)合檢測診斷NSCLC的AUC值分別為0.672、0.821、0.883、0.761及0.970，聯(lián) 合 檢 測 的AUC值明顯高于各項指標單獨檢測的AUC值（P<0.01），見表2、圖1。

圖1 血清ALP、CysC、SAA及CYFRA21-1單獨及聯(lián)合檢測在NSCLC診斷中的ROC曲線

表2 NSCLC患者血清ALP、CysC、SAA及CYFRA21-1水平單獨及聯(lián)合檢測在NSCLC中的診斷價值

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)[4-6]，NSCLC早期臨床癥狀隱匿，NSCLC患者預后較差,其5年生存率僅11%～15%，轉移和復發(fā)是NSCLC患者死亡的主要原因,而約50%的NSCLC患者在確診時已處于癌癥晚期，多數晚期NSCLC患者對臨床治療措施反應不佳。腫瘤標志物是惡性腫瘤細胞在癌變發(fā)生過程中代謝和分泌的生化物質，存在于患者細胞、體液、血液、組織及排泄物中，在血液中含量最高，血清腫瘤標志物檢測被廣泛應用于癌癥的早期診斷。有研究指出[7,8]，單項腫瘤標志物檢測的陽性率較低，其診斷價值不能滿足臨床需要，多種血清腫瘤標志物的聯(lián)合檢測是目前癌癥診斷方法的研究重點。

大多數肺癌患者在確診時就已存在遠處轉移，骨轉移是其主要血行轉移部位，是導致肺癌患者死亡的主要原因。因此，肺癌骨轉移的早期診斷對指導肺癌的臨床治療有重要意義。ALP是一組磷酸單酯水解酶,在堿性環(huán)境中可催化磷酸基團水解與轉移，主要由肝臟和成骨細胞分泌，并經由肝臟向外排出。研究發(fā)現(xiàn)[9,10]，當肺癌患者發(fā)生骨轉移時，骨細胞在損傷情況下將分泌大量ALP以造成磷酸鹽沉積，表現(xiàn)為血清ALP水平升高。CysC是臨床上常用于反映腎功能損傷程度的檢測指標[11,12]。據文獻報道[13,14]，惡性腫瘤患者體內腫瘤細胞生長、侵襲，引發(fā)機體應激反應，導致血清CysC水平升高以抑制胞外胱氨酶的水解活性。SAA在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，能夠抑制腫瘤細胞的黏附、轉移及血管再生。研究表明[15-18]，血清SAA在健康人體內水平較低,在腫瘤患者體內顯著上升,一些腫瘤相關巨噬細胞可通過旁分泌途徑釋放SAA,重塑腫瘤微環(huán)境，進而導致腫瘤發(fā)生發(fā)展。CYFRA21-1在正常肺上皮組織中的水平極低，當上皮細胞發(fā)生惡性轉化、腫瘤細胞死亡時以溶解片段的形式被釋放于血清中，參與癌細胞的增殖、轉移。陸友國、丁運生[19,20]等研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者體內CYFRA21-1水平顯著升高，且其異常表達與腫瘤分期及淋巴結轉移密切相關。

本研究結果顯示，NSCLC組血清ALP、CysC、SAA及CYFRA21-1水平較肺良性病變組和健康對照組顯著更高,肺良性病變組和健康對照組無顯著差異,進一步分析了上述四種血清腫瘤標志物單獨及聯(lián)合檢測對NSCLC的診斷價值，結果顯示，血清CysC、SAA及CYFRA21-1水平單獨檢測診斷NSCLC的AUC值分別為0.821、0.883及0.761，聯(lián)合檢測的AUC值為0.970，說明血清ALP、CysC、SAA及CYFRA21-1水平聯(lián)合應用具有較高的鑒別診斷價值。

綜上所述,血清ALP、CysC、SAA及CYFRA21-1水平聯(lián)合檢測能夠提高診斷效能，可作為NSCLC的鑒別診斷指標，對NSCLC患者的早期診斷和治療有重要意義。