高娟，劉鈺，常城，周進(jìn)學(xué)

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科血液病實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450052；3.河南省腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科，河南 鄭州 450008)

卵巢癌發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中居于第三位，僅次于宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌，死亡率則居于首位[1]。該病早期缺乏特異性癥狀，大部分患者確診時已處于晚期。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，卵巢癌早期患者5年生存率高過90%,而晚期患者不足30%[2]?？梢?，早期診斷是改善患者預(yù)后、延長患者生存期的關(guān)鍵。已有研究表明,人附睪蛋白4（HE4）對于婦科腫瘤具有較高診斷效能[3]。糖類抗原125（CA125）是應(yīng)用較廣泛的腫瘤標(biāo)志物,是多種惡性腫瘤診斷、療效與預(yù)后評估的敏感指標(biāo)[4]。近年來，胸苷激酶1（TK1）作為新型標(biāo)志物在惡性腫瘤診斷中的應(yīng)用價值也逐漸引起重視[5]。本研究探討上述幾種生化指標(biāo)在卵巢癌良惡性鑒別診斷中的應(yīng)用價值，以期為卵巢癌的早期篩查提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月-12月收治的卵巢癌患者127例為研究組,均經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)為上皮性卵巢癌，患者年齡22～71歲，平均52.48±9.73歲；漿液性腺癌86例(67.72%)，黏液性腺癌17例(13.39%)，子宮內(nèi)膜樣腺癌15例(11.81%)，透明細(xì)胞癌9例(7.09%)；低分化癌82例(64.57%)，中分化癌28例(22.05%)，高分化癌17例(13.39%)。FIGO臨 床 分 期I期17例(13.39%)，Ⅱ期21例(16.54%)，Ⅲ期65例(51.18%)，Ⅳ期24例(18.90%)；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者79(62.20%)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者48例(37.80%)。另選取同期收治的卵巢良性腫瘤患者98例為對照組，年齡22～78歲，平均48.82±10.47歲，包括卵巢囊腫53例(54.08%)，卵巢纖維瘤23例(23.47%)，卵巢畸胎瘤22例(22.45%)。選取同期體檢的健康女性100例為健康組，年齡21～76歲，平均50.72±11.37歲。三組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法 研究組與對照組于術(shù)前、健康組于體檢時（非月經(jīng)期）采集空腹靜脈血，5000r/min離心30min，取上清液，放置于-80℃冰箱待檢。采用免疫印跡增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法檢測TK1，儀器為CIS-1系列化學(xué)發(fā)光數(shù)字成像分析儀及TK1試劑盒；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測HE4及CA125水平，儀器為羅氏Modular E170電化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑盒。以上均由我院專業(yè)檢驗(yàn)人員嚴(yán)格遵循廠家操作說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料非正態(tài)分布采用M（25%，75%）表示，采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組、對照組、健康組三項(xiàng)指標(biāo)比較 研究組HE4、TK1、CA125均高于對照組及健康組(P＜0.05)；對照組CA125高于健康組（P＜0.05），見表1。

表1 研究組、對照組、健康組三項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2 研究組不同病理類型患者三項(xiàng)指標(biāo)比較 不同病理類型卵巢癌患者HE4比較，漿液性腺癌＞子宮內(nèi)膜樣腺癌＞黏液性腺癌＞透明細(xì)胞癌；TK1、CA125比較，漿液性腺癌＞子宮內(nèi)膜樣腺癌＞黏液性腺癌、透明細(xì)胞癌（P＜0.05）；見表2。

表2 研究組不同病理類型患者三項(xiàng)指標(biāo)比較

2.3 研究組不同分化程度患者三項(xiàng)指標(biāo)比較 低/中分化卵巢癌患者HE4、TK1、CA125高于高分化癌患者（P＜0.05），見表3。

表3 研究組不同分化程度患者三項(xiàng)指標(biāo)比較

2.4 研究組不同臨床分期患者三項(xiàng)指標(biāo)比較III～Ⅳ期卵巢癌患者HE4、TK1、CA125水平均高于I～Ⅱ期（P＜0.05），見表4。

表4 研究組不同臨床分期患者三項(xiàng)指標(biāo)比較

2.5 研究組不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況患者三項(xiàng)指標(biāo)比較 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的卵巢癌患者HE4、TK1、CA125高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者（P＜0.05），見表5。

表5 研究組不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況患者三項(xiàng)指標(biāo)比較

3 討論

臨床數(shù)據(jù)顯示,全球每年新增卵巢癌患者約20萬，其中每年死亡率超過50%[1]。目前卵巢癌的臨床篩查手段包括婦科檢查、影像學(xué)檢查等，但由于卵巢解剖結(jié)構(gòu)的特殊性,上述檢查手段在卵巢病變的良惡性鑒別中存在一定局限性。而細(xì)胞學(xué)與組織學(xué)檢查是卵巢癌確診的金標(biāo)準(zhǔn),但屬于有創(chuàng)操作，不適宜作為常規(guī)篩查手段。血清腫瘤標(biāo)志物具有無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)等諸多優(yōu)點(diǎn)，探索對于卵巢癌鑒別診斷敏感度與特異度均較高的標(biāo)志物，對于卵巢癌的早期篩查具有重大的臨床意義。

CA125是目前最常用的腫瘤標(biāo)志物之一，屬于黏蛋白類物質(zhì),由于細(xì)胞基膜的屏障功能，CA125較少進(jìn)入血液，在健康人血清中濃度極低；當(dāng)組織惡變或腫瘤浸潤破壞這種屏障功能時,CA 125釋放進(jìn)入血液中[4]。CA125半衰期僅為4.8d，其檢測結(jié)果能夠有效反映腫瘤組織的近期變化狀態(tài)[6]，應(yīng)用于卵巢癌的診斷具有較高的敏感性[7]。CA125可存在于卵巢上皮細(xì)胞表面，臨床中發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎癥等常見的婦科良性疾病患者也可出現(xiàn)CA125升高[8]，導(dǎo)致其應(yīng)用于鑒別卵巢良惡性腫瘤容易出現(xiàn)假陽性結(jié)果。

HE4是一種乳清酸性蛋白（WAP）基因編碼的13KDa分泌性糖蛋白,其化學(xué)結(jié)構(gòu)包括兩個WAP域以及一個4—二硫中心（WFDC2），其全部生理作用目前尚未完全探明,可能參與免疫功能調(diào)節(jié)以及加速生殖細(xì)胞成熟[3]。已有研究表明，在健康女性中，HE4主要存在于生殖道、乳腺，以及呼吸道、腎遠(yuǎn)曲小管等組織中，在正常生理狀態(tài)下，HE4在卵巢組織不表達(dá)；當(dāng)檢測出其在卵巢癌組織中異常高表達(dá)時，預(yù)示可能存在卵巢癌[9]。與CA125等常用腫瘤標(biāo)志物比較，HE4對于預(yù)測卵巢癌發(fā)病具有更高的特異性[10]，應(yīng)用于卵巢癌診斷、預(yù)后評估、復(fù)發(fā)監(jiān)測的臨床價值更高。

TK1是DNA補(bǔ)救合成過程中的一種關(guān)鍵酶，主要參與細(xì)胞周期S期的復(fù)制，其活性水平與細(xì)胞分裂速度密切相關(guān)，能夠準(zhǔn)確反映腫瘤細(xì)胞的分裂增殖速率[5]。TK1在健康者血循環(huán)中水平極低或完全檢測不到；而發(fā)生細(xì)胞過度增殖時其水平明顯升高,在腫瘤的早期診斷與病情評估中具有理想的靈敏度與特異性。楊琴等[11]研究報(bào)道，與卵巢良性腫瘤患者比較,卵巢癌患者TKl水平明顯升高，且與分期、分化程度以及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，研究組HE4、TK1、CA125均高于對照組及健康組,表明上述三項(xiàng)指標(biāo)在卵巢癌鑒別診斷中均具有一定應(yīng)用價值。此外，不同病理類型、不同分化程度、不同分期以及不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況的卵巢癌患者HE4、TK1、CA125均有明顯差異，與張靜等[12-14]報(bào)道一致，提示上述指標(biāo)可反映卵巢癌腫瘤組織的生長、浸潤轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步證實(shí)其在篩查、診斷卵巢癌及評估病情中具有較高的應(yīng)用價值。本研究中對照組與健康組HE4、TK1無明顯差異,而對照組CA125高于健康組,表明CA125在良性腫瘤患者中也明顯升高,這使CA125在區(qū)分良惡性卵巢癌病變方面存在一定局限，其特異性低于HE4、TK1，與已往研究結(jié)論一致[10]，提示臨床中可采用三種指標(biāo)聯(lián)合檢測，以提高卵巢癌鑒別診斷的敏感性與特異性。