馬彥娟，李祥生，陳希妍，牛麗丹，張建新，石金河

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)學(xué)院1急診科；2神經(jīng)外科，河南 衛(wèi)輝 453100）

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）指突發(fā)性的損傷導(dǎo)致心排血量驟然降低而難以滿足機(jī)體血液灌注需要，進(jìn)而導(dǎo)致缺氧、缺血癥狀的發(fā)生并損傷心肌結(jié)構(gòu)或者功能的一種急性心臟病[1]。炎癥以及免疫反應(yīng)是AHF的重要臨床特征，并在急性心衰的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，是導(dǎo)致急性心衰損傷的重要原因之一[2]。左西孟旦和呋塞米是臨床上常用于治療急性左心衰患者的藥物，兩種藥物的聯(lián)合作用對(duì)急性左心衰患者血清中多種炎性因子以及免疫反應(yīng)的影響還鮮見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究聯(lián)合使用兩種藥物，并檢測(cè)這兩種藥物的聯(lián)合作用對(duì)于急性左心衰患者炎性反應(yīng)以及免疫反應(yīng)的影響，以期為急性心衰的治療和預(yù)后提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年1月-2020年2月收治的急性左心衰患者167例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)心力衰竭診斷與治療指南》中急性心力衰竭相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]。⑴NYHA心功能分級(jí)：Ⅲ～Ⅳ級(jí)；⑵自愿參與且取得患者和（或）家屬知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴先天性心臟結(jié)構(gòu)異常；⑵合并肝、腎功能嚴(yán)重不全；⑶合并意識(shí)功能障礙、認(rèn)知功能障礙、精神系統(tǒng)疾??；⑷對(duì)于本次研究涉及藥物有過(guò)敏史；⑸感染性疾病急性期，外科手術(shù)或重大創(chuàng)傷恢復(fù)期；⑹免疫功能障礙、凝血功能障礙。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開(kāi)展。

本研究中對(duì)照組83例，觀察組84例，兩組在性別、年齡等一般資料方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般資料

1.2 治療方法 對(duì)照組給予左西孟旦（生產(chǎn)企業(yè)：成都圣諾生物制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110104）靜脈滴注10 min，6μg/kg為負(fù)荷劑量，在后期以0.1μg/(kg·min)的速度進(jìn)行靜脈泵注。觀察組：在左西孟旦治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用低劑量的呋塞米（生產(chǎn)企業(yè)：上海禾豐制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：H31021063）治療，劑量為100mg/d靜脈泵注。兩組均以治療7 d為一療程。

1.2 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)《新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則匯編》評(píng)估臨床療效[3]。治療后分療效為顯效（NYHA心功能分級(jí)改善2級(jí)及以上）；有效（NYHA心功能分級(jí)改善達(dá)到1級(jí)）以及無(wú)效（未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或較治療前加劇或臨床死亡）；總有效率為顯效、有效之和與總例數(shù)的百分比。

1.3 檢測(cè)方法與檢測(cè)指標(biāo) ⑴比較兩組的總有效率；⑵治療7 d后比較兩組的CI、SV、LVEF；⑶于入院時(shí)采集患者靜脈血5 mL，室溫靜置30 min后使用低溫離心機(jī)3000 r/min離心10 min，取血清并低溫保存待檢。治療7 d后采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，室溫靜置30 min后使用低溫離心機(jī)3000r/min離心10分鐘，取血清并低溫保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)患者血清hs-CRP、IL-6、IL-10、TNF-α、IP-10、GDF-15蛋白含量，放射免疫分析法測(cè)定血漿NT-proBNP蛋白含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均以例數(shù)或率表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 治療7 d后，與對(duì)照組相比，觀察組總有效率為86.91%，顯著高于對(duì)照組的67.47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組患者CI、SV及LVEF比較 治療7天后，與治療前相比兩組患者的CI、SV及LVEF指標(biāo)水平均有提高（P<0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組患者的CI、SV及LVEF指標(biāo)水平進(jìn)一步提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后CI、SV及LVEF變化比較()

表3 兩組患者治療前后CI、SV及LVEF變化比較()

注:與同組治療前比較*P＜0.05，**P＜0.01；△與對(duì)照組治療后比較P＜0.05。

組別 時(shí)間對(duì)照組觀察組治療前治療后治療前治療后CI[L/(min·m2)] SV(ml)2.33±0.56 2.58±0.76*2.31±0.41 2.95±0.31*△38.14±5.77 51.24±6.88**39.92±6.24 55.58±4.47**△LVEF(%)36.27±4.56 45.29±5.55*37.62±5.89 49.95±3.74*△

2.3 兩組患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IP-10的水平 治療7 d后，兩組患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IP-10的濃度均低于治療前（P<0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6的濃度進(jìn)一步降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL P-10的濃度()

表4 兩組患者治療前后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL P-10的濃度()

注:與同組治療前比較*P＜0.05，**P＜0.01；△與對(duì)照組治療后比較P＜0.05

組別時(shí)間TNF-α(ng/L)IL-6(ng/L）對(duì)照組觀察組治療前治療后治療前治療后hs-CRP（mg/L)10.43±2.56 5.89±3.67**10.94±1.74 4.13±2.55**△11.89±3.42 8.64±1.77*12.15±2.87 4.77±3.45*△13.27±4.55 9.86±4.53*13.42±3.87 5.88±3.24*△IP-10（pg/mL）315.88±124.67 234.72±89.22**307.94±111.56 152.77±67.98**△

2.4 兩組患者血清中IL-10、GDF-15以及血漿中NT-proBNP蛋白水平 與治療前相比，治療7 d后兩組患者血清中IL-10濃度顯著提高，血清GDF-15濃度與血漿NT-proBNP濃度顯著降低（P<0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組患者血清IL-10濃度進(jìn)一步升高，血清GDF-15濃度與血漿NT-proBNP濃度進(jìn)一步降低（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后血漿NT-proBNP、血清IL-10、GDF-15蛋白的濃度()

表5 兩組患者治療前后血漿NT-proBNP、血清IL-10、GDF-15蛋白的濃度()

注:與同組治療前比較*P＜0.05，**P＜0.01;△與對(duì)照組治療后比較P＜0.05

組別 時(shí)間NT-proBNP（μmol/L)IL-10(ng/L）對(duì)照組觀察組治療前治療后治療前治療后11.98±4.27 6.14±3.33**12.21±3.75 4.89±2.45**△3.56±0.73 5.88±1.24*4.01±1.35 9.89±3.27**△GDF-15（ng/L）4.64±1.11 2.53±0.98*4.98±1.43 1.44±0.68**△

3 討論

AHF是一種常見(jiàn)的的心血管綜合征，其年患病率及死亡率較高。AHF的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，炎性反應(yīng)是病發(fā)的關(guān)鍵機(jī)制之一：多種炎癥細(xì)胞聚集并釋放大量的炎性因子，對(duì)肺、腎臟等多個(gè)組織造成功能性損傷[4,5]。減輕炎性反應(yīng)、減少炎性因子釋放是治療心力衰竭的關(guān)鍵之一。

左西孟旦是一種Ca2+增敏劑，屬新型正性肌力藥，其作用可以增加心肌細(xì)胞的收縮力并通過(guò)促進(jìn)K+通道開(kāi)放并增加心肌血流，同時(shí)具有抗炎作用以抑制心肌重構(gòu)[6,7]。袢利尿劑類藥物呋塞米是臨床用于治療急性心力衰竭的常用藥，應(yīng)用于急性心力衰竭患者后能夠迅速減輕充血，起到強(qiáng)化腎血流量，提高利尿效果，降低血容量，降低心室前負(fù)荷的作用[8]。研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于高劑量的呋塞米，低劑量呋塞米靜脈泵注能夠減少對(duì)腎臟的損傷，抑制炎性反應(yīng)[9]。近年來(lái)的研究顯示，炎性反應(yīng)在慢性心力衰竭和急性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注[9,10]，通過(guò)抑制炎性進(jìn)而延緩急性心力衰竭發(fā)展相關(guān)研究還少見(jiàn)報(bào)道，通過(guò)左西孟旦和低劑量的呋塞米聯(lián)合使用是否能夠提高左西孟旦的治療效果？本研究中，聯(lián)合使用低劑量的呋塞米及左西孟旦治療后，臨床總有效率顯著高于單純使用左西孟旦。且通過(guò)檢測(cè)兩組患者心功能指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用低劑量的呋塞米及左西孟旦后患者的CI、SV及LVEF均顯著優(yōu)于對(duì)照組。提示低劑量的呋塞米可進(jìn)一步的增強(qiáng)患者的心功能。

hs-CRP是一種急性反應(yīng)的蛋白，IL-6是一種具有多種免疫調(diào)節(jié)功能的較強(qiáng)趨化作用的炎性細(xì)胞因子，兩者均為炎癥的標(biāo)志物且有促炎作用，其血清水平高低與AHF的嚴(yán)重程度以及腎臟損傷密切相關(guān)[10]。NT-proBNP是急性心力衰竭的診斷以及預(yù)后的重要標(biāo)準(zhǔn),是評(píng)估心力衰竭水平的金指標(biāo)[11]。多效性免疫因子IL-6的血清含量能夠作為評(píng)估AHF預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，與AHF的死亡率密切相關(guān)[12]。AHF的進(jìn)程中，炎癥細(xì)胞分泌釋放的促炎因子TNF-α、IL-6、IP-10和抑炎因子IL-10的水平高低是臨床上判定機(jī)體炎性反應(yīng)程度的重要指標(biāo)[13]。GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族成員，心臟缺血情況下，心肌細(xì)胞會(huì)分泌過(guò)量的GDF-15以應(yīng)對(duì)心肌壓力。慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，GDF-15是判定射血指數(shù)及死亡率的獨(dú)立指標(biāo)[14]。AHF患者的GDF-15含量與其hs-CRP含量正相關(guān)，并與IL-6的含量顯著相關(guān)，提示炎性因子參與急性心力衰竭病理學(xué)發(fā)生過(guò)程[15]。

本研究結(jié)果顯示，與治療前相比較，左西孟旦聯(lián)合低劑量的呋塞米可減低患者血清中促炎因子hs-CRP、TNF-α、IL-6的濃度，降低NT-proBNP的濃度，提高抑炎因子IL-10的濃度，聯(lián)合用藥后，促炎因子的濃度進(jìn)一步降低，IL-10的濃度進(jìn)一步升高，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致。與治療前相比較，低劑量的呋塞米可減低患者血清中GDF-15的濃度，這與以前的研究結(jié)果相一致，低劑量呋塞米和左西孟旦聯(lián)合作用后GDF-15的濃度進(jìn)一步降低，表明聯(lián)合用藥可顯著提高呋塞米的心肌保護(hù)作用。經(jīng)對(duì)比，使用高劑量的呋塞米治療比低劑量的呋塞米治療的患者有著更高的腎功能損傷率（結(jié)果未在本研究中展示）。以上表明通過(guò)低劑量的呋塞米與左西孟旦的聯(lián)合使用可提高呋塞米的治療效果，并且能夠減輕藥物對(duì)腎臟的損傷。

綜上所述，聯(lián)合使用低劑量的呋塞米和左西孟旦能夠通過(guò)降低hs-CRP、TNF-α、IP-10、及IL-6的濃度，上調(diào)抑炎因子IL-10的濃度進(jìn)而抑制炎性反應(yīng)的發(fā)生及進(jìn)展，進(jìn)而抑制NT-proBNP和GDF-15的合成和分泌，提升急性心衰患者的心功能、對(duì)心肌及內(nèi)臟的損傷，從而使得患者的心功能損傷降到最低。