楊永銳，李海雯，趙智蓉，王 璐，賈 婷，董志堅，李曉非，陸霓虹

（昆明市第三人民醫(yī)院肝病科，云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學中心，云南 昆明 650041）

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是引起病毒性丙型肝炎的病毒，艾滋?。╝cquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的一種可控制的慢性傳染病，HCV與HIV傳播具有極為相似的傳播途徑，其傳播途徑主要為性傳播、母嬰傳播及血液傳播。截止2019年，我國約有1 000萬例丙肝患者[1]，發(fā)病率為12.834/10萬[2]；我國現存活HIV/AIDS者104.5萬例[3]，發(fā)病率為 10.72/10萬[4]。云南省是連接東南亞重要的交通樞紐，人口流行性大、販毒吸毒的人數較多，使丙肝和HIV在高危人群中傳播，云南約有95.58萬例丙肝[5]，發(fā)病率為32.80/10萬[6]，云南約現存活HIV/AIDS者13萬例，發(fā)病率為0.39/10萬[7]，云南的HIV/HCV患者共感率約為35.83%[8]，故艾滋病和丙肝已成為急需解決的全球性重大公共衛(wèi)生問題。

隨著臨床對于HCV和HIV治療的研究不斷深入，兩種病毒的抗病毒治療方案亦在不斷地變化，其總體趨勢主要是盡可能選用聯合用藥進行治療，主要聯合給藥的目的為提高治療依從性及減少服藥藥片數[9]。對于HCV治療而言，索磷布韋維帕他韋是直接抗病毒藥物（DAAs），索磷布韋對于1-6型丙肝患者均有很好的療效，維帕他韋增強了抗病毒的作用和藥物的耐藥屏障較低[10]。自2018年上市以來，索磷布韋維帕他韋使用到丙肝各基因型的抗病毒治療中，國外使用較早，但在中國使用時間較短，尤其是云南地區(qū)，缺乏臨床相關治療數據。對于HIV治療而言，新藥物艾考恩丙替片已經成為目前進行抗艾滋病抗病毒治療的首選藥物。

本研究旨在觀察索磷布韋維帕他韋對初治的慢性肝炎患者和代償期肝硬化患者以及HCV/HIV患者的療效和安全性，為丙型肝炎臨床治療提供一定的參考依據，尤其對云南地區(qū)治療數據是一個補充和參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象來源于2018年6月至2020年6月就診于云南省昆明市第三人民醫(yī)院肝病科門診及住院的475例慢性丙型肝炎、丙型肝炎代償期肝硬化（既往無失代償肝硬化的表現）和HCV/HIV感染的患者。將研究對象分為基因1（GT1）型82例（單純HCV 75例，HCV/HIV 7例）、GT2型97例、GT3型203例（單純HCV 165例，HCV/HIV 38例）、GT6型93例（單純HCV 82例，HCV/HIV 11例）。所有患者在治療前都簽署了知情同意書，本研究經昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 診斷標準

根據《中國艾滋病診療指南》（2018版）中對于艾滋病的相關診斷標準，確診為感染HIV病毒的患者[3]；根據《丙型肝炎防治指南》（2019版）中對于丙型肝炎的相關診斷標準，確診為慢性丙肝患者或代償期肝硬化患者[1]。

1.3 納入標準

（1）年齡18～60歲；（2）依從性好；（3）HCV感染超過6個月，或者6個月以前有流行病學史；（4）HCV-RNA 定量檢測＞15 IU/mL；（5）HIV-1/2抗體檢測為陽性患者[3]；（6）CD4+T淋巴細胞計數＞200 個/μL；（7）慢性丙肝患者或代償期肝硬化患者[1]。

1.4 排除標準

（1）甲肝、丁肝、戊肝病毒性肝炎感染；（2）血紅蛋白低于120 g/L患者；（3）肝硬化失代償期患者；（4）重癥精神病患者；（5）處于懷孕和哺乳期患者；（6）合并自身免疫性肝病或肝豆狀核變性患者；（7）合并患有嚴重的高血壓、心臟病、心肌梗塞或急性腦梗死等心血管疾病患者；（8）對研究藥物過敏的患者；（9）惡性腫瘤患者。

1.5 治療藥物及方法

GT3型患者使用索磷布韋維帕他韋聯用利巴韋林抗病毒治療，其他基因型單用索磷布韋維帕他韋治療；HCV/HIV合并感染患者原先使用依法韋倫、依曲韋林、奈韋拉平抗病毒治療的患者，治療前替換成多替拉韋鈉片或者換用艾考恩丙替片治療，丙肝治療結束后，根據患者自身情況和意愿，繼續(xù)使用多替拉韋鈉片或者換用艾考恩丙替片抗病毒治療，也可以使用原有治療藥物病毒治療。其中，索磷布韋維帕他韋（生產企業(yè)：Gilead Sciences Ireland UC，進口藥品注冊證號：H20180024），劑量：400 mg/100 mg，用法：每日一片，每次口服一片，隨食物或不隨食物服用。利巴韋林（生產企業(yè)：浙江省浙北藥業(yè)有限公司；國藥準字 H10 940109；批號：2013120123）體重 ＜75 kg者，1 000 mg/d；體重≥75 kg者1 200 mg/d。艾考恩丙替片（生產企業(yè)：Gilead Sciences Ireland UC，進口藥品注冊證號：H20180043），劑量：150 mg艾維雷韋，150 mg 考比司他，200 mg 恩曲他濱和10 mg丙酚替諾福韋，用法：每日1次，每次1片，隨食物服用。多替拉韋鈉片（生產企業(yè)：GlaxoSmithKline，進口藥品注冊證號：H20150683），劑量：50 mg（以多替拉韋計），用法：口服，每日1次。

1.6 療效觀察

患者在治療前檢測HCV基因分型（基因1-6型患者），觀察基線、治療4周、12周及停藥后隨訪12周的HCV-RNA水平和SVR率，觀察生化學指標（ALT、AST、TBIL、ALB、GGT）指標變化，肝臟瞬時彈性值的變化和治療期間的不良反應。

1.7 樣本檢測

丙型肝炎基因分型。采用賽默飛世爾科技有限公司3500XL基因分析儀，丙肝基因分型檢測試劑盒購自中山大學達安基因公司。

丙型肝炎病毒核酸定量檢測（HCV-RNA）。采用實時熒光定量PCR檢測，操作儀器型號為CFX96，丙肝病毒核酸定量檢測試劑盒購自西安天隆公司。

HIV-RNA定量檢測。采用實時熒光定量PCR檢測，操作儀器型號為Steponeplus，人類免疫缺陷病毒-I型核酸定量試劑盒購自中山大學達安基因公司。

生化指標檢測。采用全自動生化分析儀檢測，儀器為美國貝克曼Au5400，操作試劑選用日本和光谷丙轉氨酶測定試劑盒和谷草轉氨酶測定試劑盒。

肝纖維化檢測（Fibroscan）。采用法國愛科森公司生產Fibroscan 502超聲診斷儀。

以上操作嚴格按照說明書及判斷結果，均在有效期內使用。

1.8 統(tǒng)計學處理

利用SPSS23.0 統(tǒng)計學軟件，對數據進行統(tǒng)計分析，計量資料服從正態(tài)分布，組間比較采用t檢驗和重復測量方差分析；未服從正態(tài)分布采用中位數（四分位間距）：M（P25，P75）描述，組間比較采用秩和檢驗Friedman檢驗；計數資料以例數（百分數）：n（%）描述，組間比較采用卡方檢驗。水準α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線特征

入組的475例丙肝患者的分組情況和一般情況（年齡、性別）和生化學指標（AST、ALT、TBIL、ALB、GGT）各變量之間的特征，見表1。

表1 丙肝患者的基線特征[/n（%）]Tab.1 Baseline characteristics of hepatitis C patients[/n（%）]

表1 丙肝患者的基線特征[/n（%）]Tab.1 Baseline characteristics of hepatitis C patients[/n（%）]

2.2 病毒學應答

在419例單純HCV患者抗病毒過程中，在停藥隨訪12周時患者獲得SVR12為97.85%，P=0.870；在56例HCV/HIV合并感染患者抗病毒治療中，抗病毒治療12周后停藥隨訪12周時患者獲得的SVR124為85.71%，P=0.862，見表2。

表2 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型病毒學載量情況[n（%）]Tab.2 Comparison of the efficacy of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of different genotypes of HCV and HCV patients with HCV and HCV/HIV co-infection [n（%）]

2.3 生化學應答

在419例單純HCV患者和56例HCV/HIV合并感染患者抗病毒治療12周后，AST、ALT、ALB、GGT等生化學指標在治療后較治療前均有所改善。說明索磷布韋維帕他韋在抗病毒治療同時也能改善肝功能，見表3～表7。

表3 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的AST生化學應答比較（n=475，）Tab.3 Comparison of the AST biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表3 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的AST生化學應答比較（n=475，）Tab.3 Comparison of the AST biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

表4 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的ALT生化學應答比較（n=475，）Tab.4 Comparison of the ALT biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表4 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的ALT生化學應答比較（n=475，）Tab.4 Comparison of the ALT biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

表5 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的TBIL生化學應答比較（n=475，）Tab.5 Comparison of the TBIL biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表5 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的TBIL生化學應答比較（n=475，）Tab.5 Comparison of the TBIL biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

表6 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的ALB生化學應答比較（n=475，）Tab.6 Comparison of the ALB biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表6 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的ALB生化學應答比較（n=475，）Tab.6 Comparison of the ALB biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

表7 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的GGT生化學應答比較（n=475，）Tab.7 Comparison of the GGT biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表7 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的GGT生化學應答比較（n=475，）Tab.7 Comparison of the GGT biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

2.4 FibroScan值

根據單純HCV患者FibroScan值數據顯示，單純HCV患者和HCV/HIV患者治療后的FibroScan值較治療前顯著下降（P＜0.05），肝纖維化明顯改善，見表8。

表8 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者治療前后FibroScan值比較（n=475，）Tab.8 Comparison of FibroScan value before and after treatment with sofosbuvir and vipatavir in HCV and HCV/HIV patients（n=475，）

表8 索磷布韋維帕他韋治療單純HCV和HCV/HIV合并感染患者治療前后FibroScan值比較（n=475，）Tab.8 Comparison of FibroScan value before and after treatment with sofosbuvir and vipatavir in HCV and HCV/HIV patients（n=475，）

*P＜0.05。

2.5 藥物安全性與不良反應

在服藥期間GT1型組2例乏力；GT2型組5例乏力、1例頭暈；GT3型組23例乏力，11例頭痛，7例頭暈，2例總膽紅素升高，1例皮膚瘙癢，1例腹痛、腹瀉，1例輕微溶血，出現的不良反應考慮為利巴韋林藥物的副作用所致，患者可耐受，予繼續(xù)抗病毒治療，癥狀均在治療2周內有所緩解或對癥治療后癥狀消失；GT6型組7例乏力，2例頭痛，出現的不良反應較輕，癥狀自行緩解，不影響丙肝抗病毒治療。將4組的不良反應做χ2檢驗，χ2=29.163，P=0.001，4組之間不良反應的差異有統(tǒng)計學意義。

3 討論

肝硬化和肝癌是慢性丙型肝炎患者的主要死因，也是HIV/HCV合并共感染患者死亡的主要原因之一[11]。HCV感染會加速HIV自然進程，并影響艾滋病抗病毒治療的反應和耐受性[12]。HIV感染與慢性丙型肝炎相互影響，及早有效治療是改善患者預后的關鍵。對于HIV/HCV 合并感染患者，當CD4+T淋巴細胞計數＜200 個/μL時，先啟動HAART治療，免疫功能恢復到一定程度后，再啟動抗HCV治療；對于HCV/HBV/HIV的共感者，要先啟動包含抗HBV活性的HAART治療，穩(wěn)定后再啟動抗HCV治療。

云南省慢性丙肝感染率高于全國的平均水平[5]，全國的基因型以GT1b型為主[1,13]，云南的基因型以GT3型為主[14]。在本研究中，一共有475例患者，GT3型患者為203例，占42.74%，該數據與云南省丙肝流行趨勢一致[5]。而GT3型在抗病毒治療方面，SVR12也是低于其他型別，原因在于94% GT3型患者攜帶兩種NS5A RAS（Q/A30K、L31M），其中，基線耐藥相關置換（resistance associated subsitution，RAS）與HCV感染者未獲得SVR或者與停藥后復發(fā)密切相關[10,15]，而其他型別只攜帶一種NS5A RAS。根據一項中國Ⅲ期的臨床研究：GT1型（82/82）、GT2型（61/61）、GT6型（62/62）的患者SVR12率為100%，GT3型（49/59）患者SVR12率為83%[10]。而在本研究中，GT1型的SVR12率為97.33%，GT2型的SVR12率為98.97%，GT6型的SVR12率為97.56%，GT3型的SVR12率為97.58%。GT3型的SVR12率高于Ⅲ期臨床研究GT3型SVR率，主要原因在于索磷布韋維帕他韋基礎上聯用了利巴韋林抗病毒治療。在臨床運用中GT3的丙肝患者采用了索磷布韋維帕他韋聯合利巴韋林抗病毒治療以提高SVR率，其他基因型均單用索磷布韋維帕他韋抗病毒治療。

在單純HCV患者和HCV/HIV合并感染患者治療過程中，AST、ALT、ALB、GGT等生化學指標在抗病毒治療后都較治療前均顯著好轉，說明使用索磷布韋維帕他韋抗病毒治療，可以使肝功能明顯改善，生化學指標恢復正常。HCV/HIV合并感染的患者加重了肝臟的損傷，會使生化學指標恢復較慢。使用索磷布韋維帕他韋、利巴韋林和艾考恩丙替片，加重了藥物代謝的負擔，會造成肝臟代謝負擔的加重，需要更長時間的恢復。本次研究納入的HCV/HIV合并感染者樣本量較少，隨著研究的深入，可以納入更多的樣本，長期隨訪觀察，這也是今后研究的重點和難點。

在肝纖維化方面，使用索磷布韋維帕他韋治療后FibroScan值顯著下降，肝纖維化明顯改善，說明抗病毒治療對肝臟纖維化程度改善顯著。在藥物安全性方面，治療期間的不良反應主要為乏力、頭痛和頭暈，個別患者出現了輕度溶血，各基因組均有不同程度的不良反應的發(fā)生。因GT3型患者采用索磷布韋維帕他韋聯合利巴韋林抗病毒治療方案，出現不良反應的患者人數較其他基因組的增加，考慮與利巴韋林的聯合治療相關。在治療前，應提前告知利巴韋林可能發(fā)生的不良反應，如出現嚴重不良反應，應該及時就醫(yī)。在復診時密切觀察聯用利巴韋林的患者中，是否存在溶血和膽紅素的升高的情況。在整個抗病毒治療中各基因組均出現了不同程度的不良反應，但患者均可耐受，都完成了抗病毒治療的療程。

綜上所述，索磷布韋維帕他韋治療單純丙肝患者和HCV/HIV合并感染患者能獲得較高的SVR率、生化學應答率，改善了肝功能和肝纖維化程度，不良反應以頭痛、乏力為主。索磷布韋維帕他韋可以用于慢性丙型肝炎患者和HCV/HIV合并感染患者抗病毒治療，有效且有較高安全性。