李 菁，房德敏

（天津市天津醫(yī)院，天津 300211）

霧化吸入（atomization inhalation）是以呼吸道和肺為靶器官的直接給藥方法，具有用藥療效好，安全性高，不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)。與其他給藥途徑相比，霧化吸入使藥物直接作用于靶器官，具有吸收面積大、作用迅速、副作用小、療效佳并且能夠避免肝臟的首過效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于內(nèi)科、兒科、耳鼻喉科、婦產(chǎn)科、外科(圍手術(shù)期的氣道管理)等。霧化吸入無扎針、無吞咽的痛苦，特別適用于兒童和老年患者［1］。2017年由于慢性呼吸系統(tǒng)疾病所致的死亡占全因死亡總數(shù)的7.0%，僅次于心腦血管疾?。?1.8%）和腫瘤（17.1%），已成為全球死亡的第三大原因，其中，COPD是慢性呼吸系統(tǒng)最常見死因，達(dá)到5.7%，男性患者更高［2］。目前，WHO已將霧化吸入列為治療咽炎、扁桃體炎、哮喘、急慢性支氣管炎、肺炎等疾病有效的手段之一。本文就霧化吸入治療、霧化器種類、霧化藥物及霧化治療的最新研究等方面加以綜述，為臨床合理應(yīng)用霧化治療提供參考。

1 霧化吸入治療的應(yīng)用

霧化吸入治療最早可追溯到公元前2000年的印度，利用吸入療法治療哮喘和其他肺部疾病［3］。最早的吸入裝置則是由“醫(yī)學(xué)之父”Hippocrates制造，他把用醋浸泡過的草藥和樹脂，放在一個壺形裝置內(nèi)加熱，加熱后產(chǎn)生的氣霧經(jīng)壺口處放置的蘆葦竿排出，而后由患者經(jīng)口吸入［4］。隨著19世紀(jì)手持式玻璃霧化器的發(fā)明以及在1956年壓力定量氣霧劑的發(fā)明，使得霧化吸入技術(shù)得到廣泛地使用，并且被全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）等國際哮喘防治指南廣泛推廣使用［5-6］。我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》中指出：霧化吸入療法已成為防治兒童哮喘的首選療法［7］。霧化吸入法是利用高速氧氣氣流，使藥液形成霧狀，再由呼吸道吸入，達(dá)到治療的目的［8］。目前認(rèn)為有效的霧化顆粒直徑在0.5～10 μm，并以3～5 μm為佳［9］。有的文獻(xiàn)也指出霧化顆粒直徑2～5 μm［10］或1～5 μm［11］。而直徑＞5 μm的會停留在咽喉部，直徑＜0.5 μm的微粒雖能達(dá)到下呼吸道，但在潮氣呼吸時，90%藥霧微粒又可隨呼氣而排出體外［12］。

2 霧化器種類

霧化器是一種將藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闅馊苣z形態(tài)，并經(jīng)口(或鼻)吸入的藥物輸送裝置［13］。目前臨床上常用的霧化器主要有三種：超聲霧化器（ultrasonic nebulizers）、噴射霧化器（pressure jet nebulizers）和振動篩孔霧化器（mesh nebulizers）［14］。

2.1 超聲霧化器 臨床上使用最早的霧化器，其原理是通過霧化器底部晶體換能片將電能轉(zhuǎn)換為超聲波聲能，使藥液劇烈振動成無數(shù)細(xì)小氣溶膠顆粒，霧滴保持4～8 μm直徑，可于氣道黏膜表面附著，最大程度浸潤表皮細(xì)胞。臨床多項(xiàng)研究表明，超聲霧化器對咽喉疾病、口腔疾病、上呼吸道感染等呼吸系統(tǒng)疾病具有一定的治療作用［15-17］。由于超聲霧化器的工作原理會導(dǎo)致藥物在超聲劇烈震蕩時溫度升高，會影響含有蛋白質(zhì)或肽類藥物的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性，因此并不適用于此類藥物的霧化吸入［18］。并且超聲霧化器的出霧量較大，藥物容量也較大，藥霧微粒輸出效能較低，因此并不適用于哮喘等喘息性疾病的治療［19］。

2.2 噴射霧化器 噴射霧化器又稱射流霧化器，是臨床上常用的霧化器之一，其依據(jù)文丘里（Venturi）噴射原理，通過壓縮氣體高速運(yùn)動來沖撞裂解藥物成微小氣溶膠顆粒。霧化方法用藥量較少且濃度較高，霧滴直徑小于10 μm，霧化藥液瓶為一次性使用，無交叉感染，操作簡單、方便、成本低，一般患者均可接受，有利于霧化吸入療法的推廣，能夠降低國內(nèi)呼吸道發(fā)病率。其常用于下呼吸道感染、氣道分泌物較多，尤其伴有小氣道痙攣傾向、有低氧血癥嚴(yán)重氣促患者。

根據(jù)其驅(qū)動原理的不同可分為氧氣驅(qū)動和壓縮空氣驅(qū)動兩種。劉德義等［20］在治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病等疾病的多項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)氧氣驅(qū)動霧化優(yōu)于壓縮空氣霧化。董書梅等［21］考察了三種霧化吸入方式（氧氣驅(qū)動、壓縮空氣驅(qū)動和超聲霧化）在治療肺結(jié)核疾病時的療效差異，三組均使用同種藥物（異煙肼＋阿米卡星），結(jié)果表明三種霧化吸入方式均有良好的治療效果，但是氧氣驅(qū)動要明顯優(yōu)于壓縮空氣驅(qū)動和超聲霧化。若臨床上遇到重癥哮喘發(fā)作或所需霧化藥物昂貴時，可使用氦氧混合氣作為驅(qū)動氣源，氦氧混合氣體（80/20）密度低，與純氧相比，可提高肺內(nèi)沉積達(dá)50%［22］。由于噴射霧化器產(chǎn)生的霧滴會反復(fù)撞擊擋板，導(dǎo)致部分藥液與內(nèi)壁黏附無法釋放出來，因此不適用于納米懸浮液［23］。

2.3 振動篩孔霧化器 振動篩孔霧化器采用超聲振動薄膜使藥液劇烈振動后，藥液通過固定直徑的微小篩孔，形成無數(shù)細(xì)小且霧滴直徑可控的大小均勻顆粒釋出，能有效沉積于下呼吸道，發(fā)揮治療作用。適用于納米懸浮液及穩(wěn)定性較差的藥物［23］。與超聲霧化相比，減少了超聲產(chǎn)熱對一些藥物的影響，但是其成本較高，微孔會滋生微生物，需定期清洗消毒［24］。若能更好地控制成本，提高性價比會有更好的應(yīng)用前景［25］。目前臨床上主要有主動和被動兩種類型的振動篩孔霧化器：主動型是通過篩網(wǎng)上下振動擠壓液體，產(chǎn)生氣溶膠，如Aeroneb? Pro和eFlow?；被動型則通過液體振動和壓電晶體誘導(dǎo)篩網(wǎng)被動振動，從而擠壓液體穿過微孔，如MicroAir NEU22?［26］。

3種霧化器工作原理各不相同，性能各異，適用范圍各異，針對患者的生理特點(diǎn)及臨床所選藥物的特點(diǎn)，正確選擇合適的霧化器對患者疾病的治療起到關(guān)鍵的作用?，F(xiàn)將三種霧化器的特點(diǎn)及適用范圍進(jìn)行歸納，見表1。

表1 3種霧化器特點(diǎn)及使用范圍

3 臨床常用霧化吸入藥物

3.1 吸入性糖皮質(zhì)激素 吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）是目前最強(qiáng)的氣道局部抗炎藥物，是哮喘急性發(fā)作及長期治療的首選藥物。代表藥物有布地奈德（BUD）、丙酸倍氯米松（BDP）、丙酸氟替卡松和環(huán)索奈德等。其中BUD和BDP已在我國上市。

3.1.1 布地奈德BUD是FDA第一個批準(zhǔn)上市的ICS，同時也是被FDA定為唯一的妊娠B級的ICS，是目前批準(zhǔn)的唯一可用于四歲以下兒童的霧化ICS［19］。

BUD是第二代吸入性不含鹵素的ICS，較第一代相比，氣道選擇性更強(qiáng)，清除速率快，不良反應(yīng)低；藥物顆粒較小，直徑2～3 μm，有脂溶性和水溶性，容易通過氣道上皮表面黏液層與細(xì)胞膜激素受體結(jié)合，快速發(fā)揮抗炎、抗過敏及消除黏膜水腫等作用［27］。布地奈德混懸液在做霧化吸入時，其可輸出不規(guī)則微粒狀藥霧，更容易在下呼吸道分布［28］。臨床應(yīng)用表明，患兒吸入BUD 1～2次/d，能有效提高肺功能，改善夜間和白天哮喘癥狀，且具有良好的耐受性，是目前臨床上治療哮喘最有效、最廣泛的吸入性糖皮質(zhì)激素［29］。

3.1.2 丙酸倍氯米松BDP是人工合成的第一代ICS，與BUD相比，其為前體藥物，需要在體內(nèi)催化酶的作用下代謝為17-單丙酸倍氯米松而發(fā)揮其藥理作用。但是此種催化酶在肝臟、結(jié)腸、胃、乳腺和腦組織內(nèi)均有表達(dá)，因此會造成與治療無關(guān)的全身不良反應(yīng)［30］。

雖然霧化吸入ICS的常用量僅為全身用藥量的幾十分之一，副作用較低，僅為輕微的不適，如潰瘍、眼部疼痛、聲音嘶啞、舌部和口腔念珠菌病等，但是如果長期大量使用會對患者的丘腦-垂體-腎上腺軸功能,骨代謝和骨密度，以及哮喘患兒的鈣、磷平衡，骨膠原代謝，產(chǎn)生影響［31］。

實(shí)驗(yàn)課程結(jié)構(gòu)一般由演示性實(shí)驗(yàn)、驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)、設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)、綜合性實(shí)驗(yàn)、創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)組成。而在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，受實(shí)驗(yàn)箱或其它教學(xué)設(shè)備局限，驗(yàn)證性、演示性教學(xué)成為主要手段，而設(shè)計(jì)性、綜合性、創(chuàng)新性教學(xué)則很少，不利于學(xué)生綜合能力的提高。

3.2 支氣管舒張劑 對于哮喘和COPD患者來說，支氣管舒張劑是緩解癥狀和預(yù)防發(fā)作的重要藥物，按作用機(jī)制可分為β2受體激動劑與膽堿能受體拮抗劑。

3.2.1 β2受體激動劑 β2受體激動劑是臨床上應(yīng)用最廣泛地支氣管舒張劑，分為短效的β2受體激動劑（SABA）和長效β2受體激動劑（LABA），其中以SABA使用最為廣泛，常用藥物有沙丁胺醇和特布他林。其共同特點(diǎn)是起效迅速，維持時間短，吸入后5 min可起效，15 min可達(dá)高峰，藥效可維持4～6 h，是哮喘發(fā)作首選用藥。特布他林與沙丁胺醇相比，起效時間較慢，并對支氣管舒張作用不是特別明顯。

3.2.2 膽堿能受體拮抗劑 膽堿能受體拮抗劑屬于M受體阻斷藥，主要作用于中央氣道，支氣管解痙作用較β2受體激動劑稍弱，起效較慢（10～30 min），但持續(xù)時間長（6～8 h），主要用于COPD的急性發(fā)作和支氣管哮喘急性發(fā)作的治療，代表藥物為異丙托溴銨，與β2受體激動劑合用，具有協(xié)同作用以及更長的作用時間。對于重度哮喘急性發(fā)作的患者，β2受體激動劑與膽堿能受體拮抗劑合用可更好地改善肺功能，降低住院率［32］。臨床常用的復(fù)合制劑為復(fù)方異丙托溴銨含0.5 mg異丙托溴銨和3.0 mg硫酸沙丁胺醇，此藥物需單獨(dú)放入霧化器中，不可與其他藥物混合使用。

3.3 黏液溶解劑 此類藥物可以改變痰中的黏性成分、降低痰的黏滯度使其易于咳出，具有一定的刺激性，霧化吸入時濃度不宜過高，代表藥物是乙酰半胱氨酸和鹽酸氨溴索。

3.3.1 乙酰半胱氨酸 目前乙酰半胱氨酸是國內(nèi)唯一一個黏液溶解劑霧化吸入劑，具有巰基（-SH），可使黏蛋白分子中的雙硫鍵（-S-S）斷裂，降低痰的黏滯性，使痰液化容易咳出；同時還可以斷裂膿性痰中的DNA纖維，溶解膿性痰［33］。對于特發(fā)性纖維化患者，霧化吸入乙酰半胱氨酸可以改善患者的肺功能，特別適用于早期患者使用［34-35］。在兒童重癥塑型性支氣管炎中盡早進(jìn)行乙酰半胱氨酸霧化及局部用藥聯(lián)合纖支鏡治療安全有效，復(fù)發(fā)率低［36］。

3.3.2 鹽酸氨溴索 鹽酸氨溴索能夠使痰中黏多糖蛋白纖維斷裂，并能夠增強(qiáng)支氣管黏膜纖毛運(yùn)動，使痰更易排出。國外已有霧化吸入用氨溴索制劑，而我國臨床多采用靜脈制劑進(jìn)行霧化治療，盡管一些報道認(rèn)為氨溴索靜脈制劑霧化吸入具有良好效果，孫丹等［37］進(jìn)行霧化吸入鹽酸氨溴索治療老年慢性支氣管炎的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組（霧化吸入氨溴索）總有效率明顯高于對照組（常規(guī)治療）（P＜0.05）；咳嗽、咳痰、肺部啰音、發(fā)熱等癥狀消失時間也明顯短于對照組（P＜0.05）。但是氨溴索注射液說明書中并無霧化吸入的使用方法，并且在氨溴索注射液中含有枸櫞酸、磷酸二氫鈉等輔料，吸入后可能會誘發(fā)支氣管哮喘的發(fā)作，因此，不推薦氨溴索注射劑進(jìn)行霧化［38］。

4 其他藥物的霧化吸入制劑及最新研究

4.1 抗感染藥物

4.1.1 抗菌藥物 關(guān)于抗菌藥物霧化吸入治療的研究最早出現(xiàn)在國外20世紀(jì)40年代［39］。我國尚無專用的霧化吸入用抗菌藥物制劑，多采用靜脈制劑進(jìn)行霧化吸入治療,但靜脈制劑含有防腐劑，如酚、亞硝酸鹽等成份，霧化吸入極易誘發(fā)哮喘［40］。同時《霧化吸入療法合理用藥專家共識（2019年版）》不推薦將靜脈抗菌藥物制劑用于霧化吸入［14］。霧化吸入抗菌藥物后肺部藥物濃度高，多應(yīng)用于長期有銅綠假單胞菌感染的支氣管擴(kuò)張和多重耐藥菌感染的院內(nèi)獲得性肺炎，如呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎［41］。妥布霉素和氨曲南是FDA已批準(zhǔn)上市的霧化吸入用抗菌藥物，主要用于治療銅綠假單胞菌感染引起的肺囊性纖維化。而我國臨床上常用的抗菌藥物霧化制劑主要以氨基糖苷類為主如慶大霉素、阿米卡星、兩性霉素B等［42］。但是臨床醫(yī)師在使用上較為謹(jǐn)慎，僅占某院呼吸科住院患者霧化吸入治療的2.42%［43］。

4.1.2 抗病毒藥 利巴韋林和干擾素是目前臨床上較為常用的霧化吸入抗病毒藥。其中干擾素在《重組干擾素α1b在兒科的臨床應(yīng)用專家共識》中指出［44］，在病毒性呼吸道感染的治療中，霧化吸入重組干擾素α1b后，藥物能夠迅速達(dá)到患處，靶向性強(qiáng)、療效高、安全性好并且患兒的依從性高。因此，霧化吸入重組干擾素α1b已被國家標(biāo)準(zhǔn)處方集和《兒童霧化中心規(guī)范化管理指南》推薦使用。劉雨華等［45］在對收治的100名小兒上呼吸道病毒性感染患者進(jìn)行隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，每組50例患兒，對照組（常規(guī)抗病毒治療）和觀察組（常規(guī)治療＋霧化吸入干擾素α1b），結(jié)果顯示觀察組總有效率（92%）明顯高于對照組（84%）（P＜0.05)。在本次新冠疫情期間，國家衛(wèi)健委頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》第2至第7版“方案”中均推薦α-干擾素霧化吸入治療［46］。

利巴韋林在我國存在多種劑型包括片劑、顆粒劑、注射劑、氣霧劑、噴劑、滴鼻劑、滴眼液等，臨床多采用靜脈制劑進(jìn)行霧化吸入治療。李荷［47］在對68例小兒急性咽炎患兒的對照實(shí)驗(yàn)研究表明，采用霧化吸入氯化鈉注射液＋利巴韋林＋地塞米松治療小兒急性咽炎的治療效果，高于慶大霉素＋氯化鈉注射液＋地塞米松治療效果，組間比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對小兒急性咽炎的治療有指導(dǎo)作用。

4.2高滲鹽水 濃度≥3%的氯化鈉溶液稱為高滲鹽水，霧化吸入高滲鹽水能夠減輕氣道水腫，改善黏液纖毛清除率和降低呼吸道分泌物黏稠度，尤其在治療小兒毛細(xì)支氣管炎上有著重要作用［48］。Sumita等［49］雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)揭示，3%的高滲鹽水療效優(yōu)于7%的高滲鹽水。

4.3 中藥制劑 我國目前尚無批準(zhǔn)上市的霧化吸入中藥制劑，但是中藥霧化吸入已經(jīng)得到廣泛使用。中藥霧化可以實(shí)現(xiàn)呼吸道給藥，霧化給藥后藥物能夠直接與呼吸道和肺部接觸，局部濃度較高，吸入藥物的70%能直接到達(dá)呼吸道黏膜及分泌物中，不但可以濕化氣道，保護(hù)氣道黏膜上皮細(xì)胞，還可起到消炎、平喘、祛痰、改善肺循環(huán)等治療目的;不良反應(yīng)少，安全性較高［50］。在一項(xiàng)對40例耐藥肺結(jié)核患者的對照實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，加用霧化吸入中藥抗癆方Ⅰ號后，治療組與對照組的痰菌檢測與胸部CT均有明顯改善（P＜0.05）［51］。李洪林［52］在對40例重癥COPD患者給予霧化吸入黃芪注射液10 ml后，患者的氣道指標(biāo)和肺功能指標(biāo)均明顯升高（P＜0.05）。喜炎平注射液霧化吸入在治療某些呼吸道疾病包括肺炎、毛細(xì)支氣管炎、過敏性哮喘和病毒性咽峽炎等有著重要的作用，可提高治愈率縮短療程［53-56］。4.4抗凝藥 肝素是臨床上常用的抗凝藥物，通過抗凝血酶發(fā)揮抗凝作用。霧化吸入肝素治療急性肺損傷具有良好的應(yīng)用前景［57］。高少偉［58］采用低分子肝素霧化吸入治療由急性肺損傷導(dǎo)致的急性呼吸窘迫綜合征，連續(xù)治療7 d后，患者氧合改善，癥狀緩解，病死率降低（23%降至10%），并且無明顯出血傾向。

4.5 胰島素 通過胰島素霧化吸入來治療糖尿病是目前研究的熱點(diǎn)，與傳統(tǒng)注射劑相比其使用方便，安全，能夠降低注射給患者帶來的疼痛。2006年被FDA和歐洲醫(yī)藥評價署批準(zhǔn)可用于成人糖尿病治療的Exubera吸入式胰島素，就是采用DNA重組技術(shù)將胰島素制成干粉劑，通過該裝置處理后吸入到肺部，從而達(dá)到降糖的作用［59］。

4.6 抗癌藥物 霧化吸入抗癌藥物為肺癌患者提供了一種有效低毒的療法。Chou等［60］將脂質(zhì)體順鉑霧化吸入治療骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的19例患者，2個周期后（2周為1周期），沒有患者出現(xiàn)血液毒性、腎毒性和耳毒性，8例患者病灶減小到2 cm，11例患者因病灶巨大，均在在7個周期前改善，因此，霧化吸入脂質(zhì)體順鉑治療骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移是有效的并且無明顯毒性反應(yīng)。其他常用的霧化吸入化療藥物有5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多柔比星、吉西他濱等，以及生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑有白細(xì)胞介素-2、粒細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、貝伐單抗等［61］。

綜上所述，霧化吸入療法以其突出的優(yōu)點(diǎn)在世界范圍內(nèi)得到了廣泛的使用，從最初的治療呼吸道疾病，再到當(dāng)下在糖尿病和癌癥方面取得的進(jìn)展，都將預(yù)示著霧化吸入給藥有著更廣闊的未來。目前我國霧化吸入給藥與發(fā)達(dá)國家相比仍較落后，主要體現(xiàn)在：①我國霧化專用制劑較少，多數(shù)仍然采用靜脈制劑進(jìn)行霧化吸入；②霧化器的品種和規(guī)格沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；③缺乏對藥物的有效劑量和療程的研究。但隨著我國醫(yī)療科學(xué)的發(fā)展和廣大醫(yī)療工作者的努力，霧化吸入給藥也將得到快速的發(fā)展。