韓麗珠，尹琪楠，邊原，黃雪飛，雷洋，童榮生

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學附屬醫(yī)院藥學部·個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)導致心肌缺血，是歐洲和世界范圍內發(fā)病率和死亡率高的重要因素[1]。2017年，在歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)54個成員國中，估計有3490萬人患有缺血性心臟病(ischaemic heart disease，IHD)[2]，歐洲經皮心血管干預協(xié)會(European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions，EAPCI)報告稱，每年每百萬人接受經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous cardiovascular interventions，PCI)手術的中位數為2478例[3]。多項證據表明，一個人終身暴露于高低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)決定了其患ASCVD的風險，故降脂治療(lipid-lowering therapy，LLT)可以很大程度上降低該疾病負擔[4]。然而他汀類藥物治療的依從性差是很常見的，這導致治療目標的達標率差，并且與較差的預后相關。目前，除了他汀類藥物和依折麥布，前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors，PCSK9)抑制劑為降低ASCVD的風險提供了新的機會。

2019年ESC/歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會(European Atherosclerosis Society，EAS)血脂異常管理指南(下稱ESC/EAS指南)[5]在許多地方更多的是學術性而不是臨床性，在許多國家，無法達到極高風險的患者LDL-C<1.4 mmol·L-1、超高風險患者LDL-C<1.0 mmol·L-1的目標，不是由于缺乏認識或不遵從指南，而只是因為缺乏有效的LLT。并且，指南對于“超高風險”人群并未詳細闡明，而急性冠狀綜合征(acute coronary syndromes，ACS)后患者被歸類為“極高風險”組，但實際上ACS患者與該組其他人群并不相同，合并危險因素時其ASCVD事件風險更高。故2021年2月，國際血脂專家組(International Lipid Expert Panel，ILEP)發(fā)布了ACS后降脂治療的最佳應用意見書[6]，對ACS患者血脂管理現(xiàn)有指南進行了補充，對于LLT不達標的人群提出了切實的解決方案，定義了ACS后的“超高風險”人群，并制定了這類患者降脂治療的具體措施。

1 ESC/EAS血脂異常管理指南存在的不足

ESC/EAS指南涵蓋了LLT在ACS中的應用，涉及一系列一級和二級預防方案。該指南基于合理的降低LDL-C的原則：越早越好、越低越好、越長越好，強烈推薦心臟康復計劃，并強調早期獲得他汀類藥物治療的重要性和益處。ESC/EAS指南建議，如果沒有達到治療目標，應加強他汀類藥物治療，并加用依折麥布(Ⅱa類)。此外，如果使用最大耐受劑量的他汀和依折麥布4～6周后，LDL-C目標仍未達到，建議加用PCSK9抑制劑(Ⅰ類)。ESC/EAS指南還首次提出對ACS住院患者使用PCSK9抑制劑(Ⅱa類)。

然而，意見書認為這種在LDL-C未達標后再遞增藥物的方式并不可取，因為目前的治療可以實現(xiàn)的降脂比例是可預測的，并且在許多LDL-C基線非常高的患者中，單藥治療幾乎不可能使患者達到治療目標。這種方式會導致達標延遲，讓患者不必要地長時間暴露于高LDC-C。此外，指南將所有ASCVD患者視為“極高風險”，沒有考慮到ASCVD患者群體中的差異性。ASCVD患者：既往ACS(心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛)、穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈血運重建[PCI、冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)和其他動脈血運重建程序]、腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作以及外周動脈疾病。

2 歐洲ACS后LLT現(xiàn)狀

出院后的強化降脂治療常常是導致LDL-C的達標率很低的一個問題。最新數據表明，僅18%的患者LDL-C水平達到了1.4 mmol·L-1。在大多數情況下，只有他汀類藥物、依折麥布和PCSK9抑制劑的聯(lián)合治療才能使大多數心血管風險極高和超高的患者達到目標。未能強化他汀治療的原因有很多，其中許多都屬于“治療惰性”的范疇。一些國家報道全科醫(yī)生無證據的定期減少他汀類藥物的劑量或建議每年的“他汀假期”。他汀類藥物可能有“杜魯塞博效應”，即預期的不良反應(特別是肌肉疼痛)而不是藥物的藥理作用使患者感受到不良反應。鑒于此，一些初級保健醫(yī)生(但也有心臟病專家和其他專家)開具小劑量的他汀類藥物，認為這會減少不良反應，避免出現(xiàn)不良反應而停止治療。在多藥聯(lián)用時，患者和醫(yī)生經常優(yōu)先使用其他治療心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的藥物，而不是他汀類藥物。此外，在老年病患者中還觀察到他汀類藥物“停藥”現(xiàn)象。在血管介入治療之前、期間或之后是否曾用他汀類藥物負荷劑量，根據ESC/EAS指南，建議行PCI和CABG之前使用大劑量的他汀類藥物預處理，并且在急性心血管事件和血管介入治療期間應避免停用他汀類藥物。

3 意見書的降脂措施和建議

意見書對ACS最佳LLT制定了主要的治療路徑，并為少數特定的臨床情況提供了特殊路徑。這些路徑是基于降低LDL-C的原則：“越早越好，越低越好，越久越好”，在ESC/EAS指南的基礎上，對于那些復發(fā)風險最大的患者更加強調減少降脂的延遲。

ACS后最佳LLT的主要路徑可分為3個部分(圖1)：診斷和分層、目標驅動LLT、支持和隨訪。

在診斷和分層階段，確定特殊路徑的患者群體。這些患者包括家族性高膽固醇血癥(雜合子或純合子)或ASCVD超高風險(圖2)，他汀類藥物不耐受(圖3)，以及接受至少8周的高強度他汀類藥物和依折麥布聯(lián)合治療但LDL-C>3.0 mmol·L-1的患者(圖4)。

所有其他患者都可以通過三階段目標驅動的方法進行LLT。對于曾使用他汀類藥物治療的LDL<2.5 mmol·L-1的患者，必須給予最大耐受量他汀類藥物治療。對于未使用他汀類藥物的LDL-C<3.0 mmol·L-1的患者，應給予大劑量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀治療。目標都是將LDL-C降低50%(目標<1.4 mmol·L-1)。對于使用他汀類藥物治療的LDL-C為2.5～7.5 mmol·L-1的患者或未使用他汀類藥物的LDL-C為3～7.5 mmol·L-1的患者，應給予最大耐受劑量的他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療，以使LDL-C降低50%～80%(目標<1.4 mmol·L-1)。對于入院時LDL-C>7.5 mmol·L-1的患者，LDL-C需要降低80%以上，以達到<1.4 mmol·L-1的目標，可以采用三聯(lián)療法(他汀類藥物+依折麥布+PSCK9抑制劑)。所有患者應在4～6周后隨訪，必要時(或尚未加強)應加強治療以達到目標。LDL-C達到目標(<1.4 mmol·L-1)可以減少隨訪。以上治療仍無效的情況下，患者應被轉診到血脂管理專家。

圖1 急性冠脈綜合征后最佳降脂治療的總體路徑

3.1特殊路徑 但確定診斷和分層階段需要護理的患者群體，按照以下方案進行。

3.1.1超高心血管風險 ESC/EAS指南將所有ASCVD患者列入“極高風險”類別，關于超高風險患者的定義是不完整的。根據ILEP最近的聲明[7]，以及波蘭實驗室診斷學會(Polish Society of Laboratory Diagnostics，PSLD)和波蘭脂質協(xié)會(Polish Lipid Association，POLA)的聯(lián)合建議[8]，提出了以下“超高風險”的定義(基于PCSK9抑制劑試驗的大量數據)。

圖2 特殊路徑：超高心血管風險人群

圖3 特殊路徑：客觀確認完全他汀類藥物不耐受的患者

符合以下任何一項標準的患者(盡管強化/最大耐受劑量的他汀類藥物和依折麥布治療后LDL-C仍未達標)應被認為是“超高風險”：①心肌梗死復發(fā)+近2年的既往血管事件；②ACS+多支病變；③ACS+多血管疾??；④ACS+家族性高膽固醇血癥；⑤ACS+糖尿病+至少一個額外的風險因素[包括超敏C反應蛋白≥3 mg·L-1和(或)慢性腎病eGFR<60 mL·min-1·1.73(m2)-1和(或)脂蛋白(a)>50 mg·dL-1]。

圖4 特殊路徑：高強度他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療不達標的患者

超高風險人群要求較低的LDL-C目標(<1 mmol·L-1)。為了最大限度地減少其降脂達標延遲，并考慮到實現(xiàn)較低目標的潛在困難，最初即應雙聯(lián)治療，使用最大耐受劑量的他汀類藥物和依折麥布，隨訪時若未達標可使用PCSK9抑制劑(圖2)。

我國《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》[9]也對“超高風險”進行定義：中國超高危ASCVD患者的風險分層采用嚴重事件+高風險因素模式，定義為：發(fā)生過≥2次嚴重的ASCVD事件或發(fā)生過1次嚴重的ASCVD事件合并≥2個高風險因素的患者為超高危ASCVD患者(表1)。其降脂目標建議見表2。

表1 嚴重ASCVD事件和高風險因素的定義

另外在我國《急性冠狀動脈綜合征患者血脂管理臨床路徑專家共識》中[10]，雖未對超高風險人群進行定義，但對“ACS合并高風險因素患者”制定了血脂管理路徑，其降脂目標也建議LDL-C<1.4 mmol·L-1，且較基線水平降幅≥50%。并且指出，當LDL-C水平≤ 0.4 mmol·L-1，應根據各種藥物對 LDL-C 水平的降低幅度來考慮停藥順序。即高風險因素包括：復發(fā)的動脈粥樣硬化性心血管事件；冠狀動脈多支血管病變；糖尿??；心、腦或外周多血管床動脈粥樣硬化性心血管病；LDL-C≥4.9 mmol·L-1。

表2 超高危ASCVD患者血脂的干預靶標

3.1.2他汀類藥物不耐受 客觀確認他汀類藥物不耐受的患者(通常僅3%～5%他汀類藥物治療的患者)，應立即使用非他汀類藥物進行LLT(圖3)。在部分他汀不耐受的情況下，主要路徑(圖1)允許最大耐受劑量的他汀類藥物和額外的LLTs進行聯(lián)合治療，這時應考慮早期啟動額外的LLTs與小劑量的他汀聯(lián)合，而不是緩慢地上調他汀類藥物劑量來延遲目標的實現(xiàn)。這種方法會降低LDL-C就診變異性，顯著增加CVD事件的復發(fā)。

3.1.3高強度他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療不達標 根據ESC/EAS指南的Ⅱa類建議，ACS患者入院前服用最大耐受劑量的他汀類藥物和依折麥布，但仍未達到LDL-C目標水平，應考慮在住院期間開始PCSK9抑制劑治療(圖4)。

3.2支持和隨訪 應特別注意二級和初級保健之間的溝通，最大限度地堅持治療路徑，進行LLT的隨訪和升級。所有患者都應使用標準化的出院告知書，特別重要的是包括個人的LDL-C目標，以及關于如果治療未達標應該如何及何時升級治療的具體說明。此外，告知書應說明定期監(jiān)測的過程(包括遠程監(jiān)測、電子探訪、電子咨詢、電子處方、電子轉診)，見表3。

ILEP意見書提出降脂治療可以降低ASCVD及隨之的ACS的疾病負擔，并且根據ESC/EAS指南基于合理的降低LDL-C“越早越好，越低越好，越久越好”的原則，制定了ACS患者最佳降脂治療的治療路徑。意見書定義了ACS后的“超高風險”人群，并為該人群制定了特殊治療路徑，結合我國最新的兩項專家共識，臨床可根據具體情況予以參考；對于“他汀類藥物不耐受”以及“高強度他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療不達標”的患者，也專門制定了特殊路徑以供臨床參考。意見書強調應盡可能地堅持治療路徑，進行降脂治療的隨訪和升級，對于改善患者依從性，盡快達到并維持降脂目標，最大限度降低心血管風險至關重要。

表3 ACS患者出院告知書建議