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        西他沙星在幽門(mén)螺桿菌根除治療中的應(yīng)用進(jìn)展*

        2021-11-30 14:35:37許慧梅楊一蕃程龍馬雪妮張德奎
        醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年8期
        關(guān)鍵詞:耐藥

        許慧梅,楊一蕃,程龍,馬雪妮,張德奎

        (蘭州大學(xué)第二醫(yī)院消化科,蘭州 730030)

        幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)感染率在全球范圍內(nèi)約達(dá)50%,與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌及胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān),甚至與一些胃腸外疾病,如特發(fā)性血小板減少性紫癜、不明原因的缺鐵性貧血等有關(guān)[1]。Maastricht V/Florence共識(shí)[2]及我國(guó)第五次Hp處理共識(shí)[3]均推薦Hp根除對(duì)象可擴(kuò)展至無(wú)癥狀患者。近年來(lái)Hp根除率下降,主要原因是Hp對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率增加,尤其是克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星,初次治療失敗后可能繼發(fā)耐藥,補(bǔ)救方案中應(yīng)盡量避免抗菌藥物的重復(fù)使用,所以補(bǔ)救方案可選擇的抗菌藥物范圍較小。喹諾酮類抗菌藥物如左氧氟沙星常用于Hp補(bǔ)救方案中,但因其在呼吸系統(tǒng)及泌尿系等感染中也廣泛應(yīng)用,導(dǎo)致耐藥性逐漸增高,使補(bǔ)救方案的療效不甚滿意[3],亟需發(fā)現(xiàn)耐藥率低、Hp根除率高的新藥。日本第一制藥三共株式會(huì)社研發(fā)的第四代喹諾酮類新藥西他沙星不僅抗菌譜更廣,抗菌活性強(qiáng),耐藥率低,且對(duì)存在gyrA突變導(dǎo)致左氧氟沙星耐藥的部分Hp菌株也有根除效果[4-6]。日本多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[7-8]顯示西他沙星聯(lián)合阿莫西林、PPI或沃諾拉贊作為Hp的三線補(bǔ)救方案,根除率可>80%,不良反應(yīng)少見(jiàn),推薦其作為Hp感染的補(bǔ)救方案。筆者在本文就西他沙星的作用特點(diǎn)及在Hp根除治療中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

        1 西他沙星的作用特點(diǎn)和耐藥現(xiàn)狀

        西他沙星的藥用形式為一水合物,口服片劑和顆粒劑于2008年在日本獲批上市,商品名為Gracevit[5],臨床主要用于呼吸道感染、尿道炎、婦科炎癥、扁桃體炎、中耳炎及牙源性感染等急、慢性感染疾病。西他沙星抗菌譜廣,對(duì)多種革蘭陽(yáng)性及陰性菌、肺炎支原體、衣原體都具有抗菌活性,甚至對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及多重耐藥菌有作用。體外抗菌活性研究顯示,西他沙星較其他喹諾酮抗菌藥物如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星及莫西沙星,最小抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)最低,抗菌活性更強(qiáng)[9]。對(duì)Hp菌株的體外敏感性實(shí)驗(yàn)提示,西他沙星的MIC90≤0.008 mg·L-1,比環(huán)丙沙星和莫西沙星低128倍以上,是目前抗Hp活性最強(qiáng)的喹諾酮類藥[10]。此外,大部分抗菌藥物包括西他沙星和阿莫西林均為pH值依賴性抗菌藥物,2012年來(lái)自日本的研究[6]表明西他沙星在pH值5.5時(shí)抗菌活性顯著低于pH值7.0,因此,西他沙星和強(qiáng)效的胃酸抑制劑聯(lián)合使用可明顯提高抗菌活性,建議使用沃諾拉贊強(qiáng)效抑酸藥或適當(dāng)增加常用的PPIs制劑的劑量或服藥頻次[11-12]。

        西他沙星的作用機(jī)制與其他喹諾酮類藥物類似,主要通過(guò)抑制細(xì)菌的DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的活性阻礙DNA的復(fù)制,轉(zhuǎn)錄和重組從而實(shí)現(xiàn)抗菌作用,DNA促旋酶由gyrA和gyrB兩對(duì)亞基組成,任一基因出現(xiàn)突變均可引起喹諾酮類的耐藥,而拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的兩對(duì)亞單位為ParC和ParE。大部分喹諾酮類抗菌藥物的主要靶位為DNA促旋酶,拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ作為次要靶位,對(duì)抗菌藥物敏感性稍弱,而西他沙星對(duì)上述兩種酶的抑制作用顯著強(qiáng)于同類藥物,并且對(duì)兩靶位有更加均衡的作用。因此,西他沙星在治療過(guò)程中不易產(chǎn)生耐藥,并對(duì)發(fā)生gyrA基因突變導(dǎo)致耐藥的病原菌也有一定的抗菌作用[13-15]。

        在我國(guó)健康受試者中進(jìn)行的西他沙星藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)[16]顯示,單劑口服不同劑量西他沙星(50,100,200 mg),吸收迅速,組織分布廣泛,血藥濃度達(dá)峰時(shí)間分別為0.92,1.42,1.21 h,主要經(jīng)腎臟排泄,清除半衰期為6~8 h,約48 h內(nèi)西他沙星原型藥物累積尿排出率分別為(70.0±11.3)%,(69.0±9.2)%和(61.4±15.7)%,耐受性良好。連續(xù)10 d多劑給藥(100 mg,bid),第1天和第10天給藥后48 h內(nèi)平均累積尿排出率分別為67.64%和99.11%,連續(xù)10 d給藥無(wú)明顯的蓄積效應(yīng),患者耐受性和安全性良好。預(yù)期西他沙星100 mg,bid的給藥方式對(duì)肺部和尿路感染常見(jiàn)病原菌具有較高的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué),可達(dá)到良好的臨床和微生物療效。西他沙星在日本健康受試者的體內(nèi)清除半衰期為4~5 h,稍短于中國(guó),而尿累積排泄率無(wú)明顯差異。總體來(lái)說(shuō),中國(guó)和日本受試者的西他沙星藥動(dòng)學(xué)和安全性相似[17]。西他沙星最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉等胃腸道反應(yīng)及肝酶升高等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常,發(fā)生率約10%,停藥后可消失[18]。

        西他沙星的耐藥率普遍較低,來(lái)自多米尼加共和國(guó)的一項(xiàng)研究[19]成功分離并培養(yǎng)63株Hp菌株,藥敏試驗(yàn)提示納入菌株均對(duì)西他沙星敏感,而左氧氟沙星耐藥者達(dá)23例,加雷沙星耐藥率為34.9%,西他沙星和左氧氟沙星的耐藥無(wú)明顯相關(guān)性,且左氧氟沙星和加雷沙星對(duì)發(fā)生gyrA和gyrB突變菌株的MIC值顯著增加,而西他沙星仍處于相同的水平。因此建議在左氧氟沙星耐藥率高的地區(qū),西他沙星可作為根除Hp有效的替代抗菌藥物。這與日本的兩項(xiàng)研究[4,20]得出一致的結(jié)論,西他沙星可以根除部分gyrA突變的菌株,比左氧氟沙星和加雷沙星有更強(qiáng)的抗菌活性,同樣的觀點(diǎn)得到來(lái)自尼泊爾和孟加拉國(guó)的研究證實(shí),西他沙星敏感菌株分別占95.2% 和98.2%[21]。印尼地區(qū)也分析106例Hp菌株對(duì)包括西他沙星在內(nèi)的5種備選抗菌藥物的耐藥性,結(jié)果顯示西他沙星對(duì)所有菌株敏感,并能根除對(duì)左氧氟沙星耐藥的Hp菌株,研究推薦含西他沙星的方案適用于克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐藥率高的地區(qū)[22]。

        2 西他沙星在Hp根除治療中的研究進(jìn)展

        在日本,Hp感染的一線根治方案為PPI聯(lián)合克拉霉素、阿莫西林,二線方案為PPI聯(lián)合甲硝唑、阿莫西林,仍有部分Hp患者根治失敗,含氟喹諾酮類抗菌藥物的方案是最常用的三線補(bǔ)救方案[23-24]。因西他沙星的耐藥率低于其他喹諾酮類抗菌藥物,且對(duì)發(fā)生gyrA突變的Hp菌株也有作用,逐漸被廣泛應(yīng)用,西他沙星聯(lián)合阿莫西林、PPI或沃諾拉贊療效佳,安全性好,有作為Hp補(bǔ)救方案的應(yīng)用前景。

        2.1西他沙星、阿莫西林聯(lián)合傳統(tǒng)的PPI MORI等[25]納入38例經(jīng)一線和二線治療失敗的Hp感染患者,給予10 d西他沙星三聯(lián)方案(西他沙星100 mg,bid+阿莫西林500 mg,qid+艾司奧美拉唑20 mg,bid),治療前分別檢測(cè)西他沙星、阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素的MIC和gyrA基因的突變情況,結(jié)果表明總的Hp根除率為81.6%(31/38),而未發(fā)生gyrA突變的患者根除率顯著高于gyrA突變陽(yáng)性的患者[94.7%(18/19)和68.4%(13/19)],與2009—2011年和2012—2013年[26-27]進(jìn)行的含西他沙星補(bǔ)救方案的研究結(jié)果比較,Hp的根除率無(wú)明顯差異,2009—2015年間Hp對(duì)抗菌藥物的耐藥率也無(wú)明顯變化。納入此3項(xiàng)研究的Meta分析顯示,gyrA突變位點(diǎn)D91與N87比較,Hp根除失敗率明顯降低,D91位點(diǎn)突變的Hp根除率為83.3%~86.4%,而N87位點(diǎn)突變的根除率為61.5%~64.0%。因此,gyrA突變情況可作為西他沙星三聯(lián)方案根除Hp成功的重要預(yù)測(cè)因素,若未發(fā)生gyrA突變,則推薦西他沙星三聯(lián)方案作為三線補(bǔ)救方案,而單純發(fā)生D91位點(diǎn)突變的患者,10 d含西他沙星的三聯(lián)方案可考慮作為備選,但N87突變或與D91雙重位點(diǎn)突變的患者,則不建議使用該方案進(jìn)行補(bǔ)救治療。

        MORI等[26]在2012—2013年的研究將患者隨機(jī)分成兩組,分別給予艾司奧美拉唑(20 mg,bid)+西他沙星(100 mg,bid) +阿莫西林(500 mg,qid)或甲硝唑(250 mg,bid)三線方案治療10 d,并檢測(cè)了gyrA突變情況,結(jié)果顯示兩組中不存在gyrA突變的患者均成功根除Hp,存在gyrA突變的患者中,兩種方案也達(dá)到約70%的根除率,與前述研究[25]的結(jié)果一致。研究還表明西他沙星的MIC值與Hp的gyrA突變狀態(tài)有關(guān)。此外,MATSUZAKI等[27]報(bào)道基于西他沙星的三聯(lián)方案(西他沙星100 mg,bid+阿莫西林500 mg,qid+雷貝拉唑10 mg,qid,療程7 d)作為三線補(bǔ)救方案,PP分析Hp根除率可達(dá)到83.6%,ITT分析為78.2%,gyrA突變陰性的患者根除率達(dá)90%,gyrA突變陽(yáng)性的Hp根除率分別為74.4% (PP分析) 和68.1% (ITT分析),治療過(guò)程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。HIRATA等[6]報(bào)道100株Hp分離株中西他沙星的MICs均≤1 μg·mL-1,療程7 d的西他沙星聯(lián)合阿莫西林、雷貝拉唑的三線補(bǔ)救方案根除率(PP分析)可達(dá)到80%。

        2013年MURAKAMI等[7]開(kāi)展一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)旨在建立標(biāo)準(zhǔn)的Hp三線方案,研究納入Hp患者204例,隨機(jī)分配3種三線補(bǔ)救方案:LA組(蘭索拉唑30 mg,qid+阿莫西林500 mg,qid,療程2周);LAL組(蘭索拉唑30 mg,bid +阿莫西林750 mg,bid +左氧氟沙星300 mg,bid,療程1周);LAS 組(蘭索拉唑30 mg,bid +阿莫西林 750 mg,bid +西他沙星100 mg,bid,療程1周),結(jié)果顯示LAS 組的Hp根除率(70.0%)顯著高于LA組(54.3%,P<0.05)和LAL組(43.1%,P<0.001),且3組患者依從性均>90%,主要不良反應(yīng)為腹瀉或軟便,無(wú)患者因不能耐受治療而終止實(shí)驗(yàn)。該研究通過(guò)藥敏實(shí)驗(yàn)檢測(cè)Hp對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率,結(jié)果提示西他沙星耐藥率最低,僅為7.7%,而左氧氟沙星高達(dá)57.0%,阿莫西林為8.2%。另有研究[11]回顧性分析了西他沙星(100 mg,bid)聯(lián)合大劑量雷貝拉唑(10 mg,qid)的二聯(lián)療法,Hp根除率高達(dá)95.1%[95%CI(88.0,98.7)%],對(duì)左氧氟沙星敏感的菌株根除率為97.2%[95%CI(85.4,99.9)%],耐藥菌株的根除率達(dá)93.5%[95%CI(82.1,98.6)%]。

        西他沙星、阿莫西林聯(lián)合PPI有望作為有效且安全的標(biāo)準(zhǔn)三線治療方案,此外,有研究表明西他沙星與甲硝唑聯(lián)合治療的效果值得肯定,日本一項(xiàng)研究[28]納入180例Hp陽(yáng)性的患者,不區(qū)分患者的抗Hp病史,給予療程7 d的西他沙星(100 mg,bid)聯(lián)合甲硝唑(250 mg,bid)、雷貝拉唑(10 mg,qid)方案,總體Hp根除率高達(dá)92.2%(166/180),其中初治患者根除率達(dá)到100%(45/45),略高于二線治療的根除率(92.7%,38/41)和三線治療的根除率(88.3%,83/94)。2014年日本FURUTA等[29]研究報(bào)道西他沙星(100 mg,bid)聯(lián)合阿莫西林(500 mg,qid)或甲硝唑(250 mg,bid)的Hp根除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,甚至可以達(dá)到90%。對(duì)于青霉素過(guò)敏的患者,療程10 d的西他沙星聯(lián)合甲硝唑三聯(lián)療法安全有效,不良反應(yīng)輕微可耐受[30]。但是,該方案不推薦用于西他沙星和甲硝唑雙重耐藥的患者,報(bào)道顯示根除率僅為40%[31]。而且,近年來(lái)我國(guó)甲硝唑的耐藥率較高,故不建議西他沙星聯(lián)合甲硝唑的治療方案,可選擇其他耐藥率低的替代抗菌藥物,但需大量臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性和安全性。

        2.2西他沙星與不同胃酸抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的療效比較 西他沙星為pH依賴性抗菌藥物,在酸性環(huán)境中抗菌活性低,因此需聯(lián)合使用胃酸分泌抑制劑提高胃內(nèi)pH值,目前常用的PPIs制劑受宿主CYP2C19基因多態(tài)性的影響,導(dǎo)致根除效果存在個(gè)體差異。而2014年日本上市的富馬酸沃諾拉贊是K+競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑,其作用不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響,起效迅速,給藥第一天即可達(dá)到最大抑酸效果,作用可持續(xù)24 h,在酸中穩(wěn)定,可迅速提升胃內(nèi)pH值,有望成為解決當(dāng)前酸相關(guān)疾病治療問(wèn)題的新藥[12,32-33]。近年來(lái)日本也開(kāi)展了多項(xiàng)相關(guān)的臨床研究,結(jié)果提示西他沙星聯(lián)合阿莫西林、沃諾拉贊的Hp根除率可>90%。

        SUE等[34]研究了療程7 d的西他沙星+甲硝唑+沃諾拉贊作為二線補(bǔ)救方案,結(jié)果顯示Hp根除率達(dá)到88.2%[95%CI(63.6,98.5)%,ITT和PP分析],該方案對(duì)青霉素過(guò)敏患者的療效高,依從性好。另一項(xiàng)研究[35]顯示,西他沙星(100 mg,bid)聯(lián)合阿莫西林(500 mg,qid)、沃諾拉贊(20 mg,bid)作為Hp根治的三線方案,高達(dá)87.5%[95%CI(73.1,95.8)%,n=40]的根除率,且根除效果不受CYP3A4,CYP3A5 以及CYP2C19基因型的影響。2019年SUE等[8]將納入的研究對(duì)象(n=63)隨機(jī)分配,給予西他沙星(100 mg,bid)、阿莫西林(750 mg,bid)聯(lián)合沃諾拉贊(20 mg,bid)或常規(guī)劑量PPI作為三線補(bǔ)救方案,療效7 d,結(jié)果顯示沃諾拉贊組Hp根除率分別為75.8%[95%CI(57.7,88.9)%,ITT分析]和 83.3%[95%CI(65.3,94.4)%,PP分析],而傳統(tǒng)PPI組根除率較低,ITT分析為53.3%[95%CI(34.3,71.7)%],PP分析為57.1%[95%CI(37.2,75.5)%],常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉、腹脹、燒心、呃逆等,兩組間不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。SAITO等[36]回顧性地分析了西他沙星、阿莫西林聯(lián)合沃諾拉贊或PPI制劑用于一線、二線失敗后的治療,療程7 d,研究結(jié)果表明,西他沙星聯(lián)合沃諾拉贊組根除率達(dá)到93%,顯著高于西他沙星聯(lián)合艾司奧美拉唑組療效(ITT分析54.2%,P<0.001;PP分析56.5%,P<0.001)。該研究還指出,沃諾拉贊組療效不受患者年齡的影響,而PPI組在65歲以上人群中根除率較高,考慮可能與老年人胃黏膜萎縮程度逐漸加重、胃酸分泌不足相關(guān)。因此,西他沙星與抑酸作用較強(qiáng)的沃諾拉贊聯(lián)合抗Hp效果更好。

        3 結(jié)束語(yǔ)

        西他沙星作為廣譜的新型喹諾酮類藥,比同類抗菌藥物的抗菌活性強(qiáng),可得數(shù)據(jù)提示總體耐藥率低,且對(duì)發(fā)生gyrA突變的Hp菌株也有根除作用,不良反應(yīng)少,目前僅在日本和泰國(guó)實(shí)施臨床治療[22]。我國(guó)和日本健康受試者對(duì)西他沙星的藥動(dòng)學(xué)特征相似,因此,西他沙星聯(lián)合其他抗菌藥物及胃酸分泌抑制劑有望成為Hp補(bǔ)救方案得到推廣使用。目前關(guān)于西他沙星聯(lián)合其他抗菌藥物的臨床研究極少,而且已發(fā)表的研究對(duì)象大部分來(lái)自于日本人群,不同國(guó)家、地區(qū)人群的耐藥分布及個(gè)體之間均存在差異,基于西他沙星的Hp根除方案的療效和安全性,以及療程是否需要延長(zhǎng)至10 d或14 d,還需要不同地區(qū)進(jìn)行大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)深入探討,進(jìn)一步證實(shí)其在Hp根除治療中的價(jià)值。

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