蔣爭凡 伊夢然 王晨光

佐劑的前世今生

疫苗的發(fā)明源于中國北宋時期開展種痘術預防天花的偉大實踐。17世紀，該技術傳入歐洲以后極大地啟蒙了現(xiàn)代免疫學的發(fā)展。在歷經(jīng)牛痘術改良、減毒微生物篩選培養(yǎng)、抗原滅活技術等多種重大技術革新后，19世紀末至20世紀初堪稱疫苗發(fā)展的第一個黃金時代。但是，當時的疫苗需要消耗很多的病原微生物作為抗原，成本非常高;而且疫苗有效率也不夠穩(wěn)定。這些問題直到一個意外的實驗促成佐劑的發(fā)明才得到改變。

1925年，法國獸醫(yī)加斯頓· 拉蒙制備對抗白喉毒素（用來抑制哺乳動物的蛋白質合成）的抗血清時偶然發(fā)現(xiàn)，免疫部位發(fā)生膿腫甚至潰爛的馬匹，其血液中產生的抗體更多，效果也更好。根據(jù)這個觀察，他突發(fā)奇想地在白喉毒素抗原中添加一些面包屑、木薯粉等作為添加劑，使被免疫的動物發(fā)生炎癥，因此大大提高了抗體產生效率。

拉蒙將這些能促進產生抗體的添加物首次命名為“佐劑”。而佐劑（Adjuvant） 這個詞， 源于拉丁文“Adiuvare”， 取其幫助、輔助的含義。

后來，英國免疫學家在純化和富集白喉類毒素時，驚奇地發(fā)現(xiàn)沉淀毒素蛋白中使用的試劑——硫酸鋁鉀（即明礬），可以使疫苗產生更好的抗體反應并減少疫苗中抗原的用量。

適應性免疫的“加速器

佐劑的巨大成功源于創(chuàng)新的實踐，免疫學家們逐漸發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)分為天然免疫和適應性免疫。而佐劑如同高效的天然免疫激動劑，能夠加速適應性免疫的啟動。

如果將疫苗比作一顆子彈，那么疫苗中的抗原就是這顆子彈的彈頭; 而佐劑則更像彈頭后面的火藥，負責推動彈頭更有威力的射出，擊穿天然免疫的屏障，在適應性免疫的靶心上留下疫苗抗原的“ 彈痕”——免疫記憶。

沒有佐劑的疫苗， 就好比彈弓發(fā)射出的石子，綿軟無力;而配伍適當佐劑后的疫苗，就是出膛的穿甲彈，通?？梢匀〉檬掳牍Ρ兜男Ч?。

鋁——佐劑中的“佼佼者”

鋁鹽佐劑的發(fā)明已經(jīng)有了將近百年的歷史，目前除了硫酸鋁鉀，鋁佐劑更多地以氫氧化鋁或磷酸鋁形式存在。雖然鋁鹽佐劑的安全性和有效性已經(jīng)經(jīng)歷了歷史的考驗，但是隨著疫苗技術的發(fā)展和更新迭代，傳統(tǒng)鋁鹽佐劑已經(jīng)越發(fā)力不從心了。這時候就需要額外添加活性更強的佐劑增強其免疫反應，才會產生更好的效果。

隨著免疫學研究的深入， 人們對如何高效地調動免疫系統(tǒng)已經(jīng)有了越來越多的辦法， 但是無機物的鋁鹽佐劑因其成分簡單、來源多樣，在成本上還是具有很強的競爭力，在佐劑中仍然一枝獨秀。

新一代佐劑構想

值得注意的是，中國科學家對于錳鹽佐劑的先驅研究和創(chuàng)制成為下一個佐劑研究的熱點。一方面，錳離子可以模擬病毒感染時的免疫報警信號，直接活化抗病毒天然免疫反應，高效啟動適應性免疫產生免疫記憶。另一方面，錳鹽佐劑和鋁鹽佐劑同為無機化合物，可以從中國豐富的礦產中提取和制備，來源廣泛成本低廉。

更重要的是，錳元素是一種可以被人體吸收代謝的營養(yǎng)元素，是人體必不可少的微量礦物質，相比于無法被人體徹底代謝的鋁元素，其安全性也完全值得期待。

在人類生存的歷史中，疫苗挽救的生命比任何其它醫(yī)療手段都要多。自從百年前佐劑的效果被發(fā)現(xiàn)，學者們對佐劑的作用機理一直在不斷地進行著研究，我們期待會有更好的佐劑來“輔佐”研發(fā)出更好的疫苗，挽救更多的生命。