王彥紅 張小慢 郭鵬波 楊志剛 劉 磊 梅世月,3,*

1.河南省兒童醫(yī)院鄭州兒童醫(yī)院河南省兒童遺傳代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南省兒童神經(jīng)發(fā)育工程研究中心 (河南 鄭州 450018)

2.河南省兒童醫(yī)院鄭州兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(東區(qū)) (河南 鄭州 450018)

3.河南省兒童醫(yī)院鄭州兒童醫(yī)院內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室 (河南 鄭州 450018)

1 臨床資料

患兒，男，11歲，因“間斷抽搐、發(fā)熱、頭痛10d”入院，主要表現(xiàn)為頻繁抽搐，間斷發(fā)熱、頭痛、視物模糊、眼部閃光感。10d前睡眠中突然出現(xiàn)嘔吐，嘔吐后出現(xiàn)抽搐，2h內(nèi)抽搐7～8次，均表現(xiàn)為雙眼右側(cè)歪斜，眼瞼抖動(dòng)，頭右側(cè)歪斜，無意識(shí)障礙，無口周發(fā)紺，無四肢強(qiáng)直，無尿、便失禁，持續(xù)約1min執(zhí)行緩解，抽搐后體溫38.5℃，緩解后訴頭痛(左顳側(cè))、視物模糊，無咳嗽、皮疹、關(guān)節(jié)紅腫、腹脹，無飲水嗆咳等情況。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為癲癇，予住院應(yīng)用“甘露醇、地西泮、炎琥寧”等藥物治療5d，患兒抽搐、發(fā)熱漸緩解。來我院半天前患兒再次出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)及持續(xù)時(shí)間如前述，至當(dāng)?shù)亓硗庖患裔t(yī)院，應(yīng)用“甘露醇、頭孢曲松、地米、阿昔洛韋”等藥物治療，患兒抽搐漸緩解，仍有發(fā)熱，為求進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我院?；純合档谝惶サ谝划a(chǎn)，足月剖腹產(chǎn)，生后至本次發(fā)病前運(yùn)動(dòng)、智力發(fā)育正常；父母非近親結(jié)婚，無家族遺傳病史。

體格檢查：體溫37.9℃， 脈搏100次/分， 呼吸21次/分，血壓104mmHg/68mmHg。神志清，精神反應(yīng)差，呼吸平穩(wěn)，全身毛發(fā)旺盛，以肩胛間區(qū)最為明顯，皮膚彈性正常。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙側(cè)眼球各方向活動(dòng)無明顯受限，無雙目凝視，無眼球震顫，雙瞳孔等大等圓，直徑0.3cm，對(duì)光反射靈敏。咽充血，雙扁桃體無腫大，未見皰疹，未見膿性分泌物，頸無抵抗，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心音有力，心率100次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未觸及。四肢暖，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)膝腱反射、跟腱反射可引出，雙側(cè)克氏征陰性，布氏征陰性，雙側(cè)巴氏征陰性。

輔助檢查：血乳酸3.72mmol/L(正常參考值0.5～2.2mmol/L)，紅細(xì)胞沉降率偏高，血常規(guī)、血氨、肝功、腎功、免疫功能以及血尿代謝篩查均大致正常。頭顱MRI示右側(cè)枕頂葉及左側(cè)頂葉皮層異常信號(hào)，部分細(xì)胞毒性水腫；雙側(cè)蒼白球片狀稍短T1信號(hào)，松果體囊腫，小腦腦溝增深(圖1)。超聲示右下腹條索狀低回聲伴周圍淋巴結(jié)腫大、右側(cè)髂窩少量積液，腦電地形圖示異常。顱腦CT平掃未見明顯異常征象，肌電圖未見明顯異常，正常心電圖。

圖1 患兒頭顱MRI平掃可見：右側(cè)枕頂葉可見條片狀稍長T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR高信號(hào)，DWI稍高信號(hào)彌散障礙。圖2 患兒及其親屬M(fèi)T-TL1基因Sanger測序結(jié)果。圖2A、圖2B：患兒血液和尿液中攜帶m.3243A>G點(diǎn)突變; 圖2C、圖2D：患兒母親和舅舅血液中未攜帶m.3243A>G點(diǎn)突變。圖3 患兒及其親屬m.3243A位點(diǎn)焦磷酸測序結(jié)果。圖3A：患兒血液中m.3243A>G突變比例為36.2%；圖3B：患兒尿液中m.3243A>G突變比例為93.4%; 圖3C、圖3D：患兒母親和舅舅血液中m.3243A>G突變比例為0。

遺傳學(xué)檢查：經(jīng)患兒父母同意并簽署知情同意書后，采集患兒的外周血和新鮮晨尿以及患兒母親和舅舅的外周血進(jìn)行Sanger測序和焦磷酸測序。本研究經(jīng)河南省兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。本研究結(jié)果顯示，患兒血液和尿液線粒體MT-TL1基因存在m.3243A>G雜合點(diǎn)突變且突變比例分別為36.2%和93.4%，患兒母親和舅舅的血液中未發(fā)現(xiàn)m.3243A>G點(diǎn)突變(圖2和圖3)。

診斷：MELAS綜合征。治療：經(jīng)補(bǔ)充輔酶Q10、B族維生素、維生素C，左乙拉西坦抗癲癇治療，激素抗炎等對(duì)癥支持治療后，體溫正常，頭痛較前緩解，未再抽搐，視物清楚，臨床癥狀較前好轉(zhuǎn)。

2 討 論

線粒體疾病是一種以氧化磷酸化缺陷為特征的遺傳疾病，兒童期(<16歲)患病率約為5/100000～15/100000，其中大多數(shù)是核基因(nDNA)的常染色體隱性突變引起的，20%～25%由mtDNA突變引起[1]。大部分致病的mtDNA突變是異質(zhì)性的，同一個(gè)體不同組織和器官中突變mtDNA的百分比不同，同時(shí)這些組織和器官的異質(zhì)性百分比閾值不同，因此突變個(gè)體的臨床表型多樣性[2]。

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征(MELAS)是一種罕見的線粒體疾病，其臨床表型和遺傳高度異質(zhì)性，累及多種器官，具有廣泛的表現(xiàn)，包括中風(fēng)樣發(fā)作、癡呆、癲癇、乳酸性酸血癥肌病、復(fù)發(fā)性頭痛、聽力障礙、糖尿病和身材矮小等，多為母系遺傳，兒童期是典型的發(fā)病年齡[3-4]。目前有超過30個(gè)線粒體DNA(mtDNA)基因突變與MELAS綜合征有關(guān)，MT-TL1基因m.3243A>G突變在MELAS患者中約占80%[5]。m.3243A>G突變導(dǎo)致線粒體翻譯受損，蛋白質(zhì)合成和呼吸速率降低，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體能量產(chǎn)生受損[6]。線粒體功能異常無法產(chǎn)生足夠的ATP以滿足各種器官的能量需求，引起多器官功能障礙。與大多數(shù)mtDNA突變相似，m.3243A>G是一種異質(zhì)性突變，但是其突變異質(zhì)性程度與臨床表型之間的相關(guān)性并不完全明確。

本例患兒臨床癥狀包括卒中樣發(fā)作、頭痛伴嘔吐、癲癇發(fā)作、視物模糊等，頭顱核磁共振成像(MRI)示右側(cè)枕頂葉皮層異常信號(hào)(圖1)，乳酸增高，基因檢測檢出m.3243A>G致病突變，根據(jù)線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，確診本例患兒為MELAS綜合征。袁云等[7]發(fā)現(xiàn)典型的MELAS患者血液中m.3243A> G突變比例為28%～70%，患兒母親(無臨床癥狀)的突變比例為0～17%。本例患兒血液中m.3243A>G突變比例為36.2%，其母親和舅舅血液中突變比例為0(圖3)，這與Inui等[8]的報(bào)道相符?；純耗蛞褐衜.3243A>G突變比例為93.4%，遠(yuǎn)高于血液。血細(xì)胞分裂迅速，需要高水平的能量，可能導(dǎo)致突變體線粒體積累較低；尿液中的細(xì)胞分裂迅速，但需要的能量水平較低，可能會(huì)積累更多的突變線粒體[9]，因此血液中的異質(zhì)性顯著低于尿液?；純耗赣H和舅舅基因檢測結(jié)果為陰性，一方面是因?yàn)橥庵苎衜.3243A>G異質(zhì)性比例低，檢測結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)假陰性，導(dǎo)致患者和攜帶者的檢出率較低；另一方面可能是本例是散發(fā)型，患兒為新發(fā)突變。Ma等[10]采用獨(dú)立樣本檢驗(yàn)方法，揭示m.3243A>G突變患者常見的10種臨床癥狀均與尿液中的突變比例有良好的相關(guān)性，其中5種包括癲癇、學(xué)習(xí)障礙、矮小等同時(shí)與外周血中的突變比例密切相關(guān)。本例患兒表現(xiàn)出卒中樣發(fā)作、癲癇、毛發(fā)旺盛等常見臨床癥狀，暫時(shí)未出現(xiàn)學(xué)習(xí)障礙、體重減輕、身材矮小等癥狀。

目前還沒有具體治療MELAs綜合征的共識(shí)方法，一些補(bǔ)充試劑包括抗氧化劑和輔助因子常被用于臨床，如L-精氨酸降低類中風(fēng)發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度，酶Q10和硫辛酸改善患者的肌肉強(qiáng)度和降低血漿乳酸等[11-12]。進(jìn)一步完善m.3243A>G突變異質(zhì)性程度與MELAS患者臨床表型相關(guān)性的認(rèn)識(shí)，有助于患兒的臨床治療和管理。