羅 燁 何桂林 左 麗

1.北京大學(xué)深圳醫(yī)院心內(nèi)科 (廣東 深圳 518036)

2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院藥學(xué)部 (廣東 深圳 518036)

3.深圳市藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理研究院 (廣東 深圳 518024)

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD)，包括冠心病和腦卒中是全世界死亡的主要原因[1]，其病變基礎(chǔ)是動(dòng)脈硬化(atherosclerosis)。早期流行病學(xué)研究證實(shí)：膽固醇水平與冠心病相關(guān)[2]。在他汀類藥物問世之前的降膽固醇實(shí)驗(yàn)證實(shí)了降膽固醇診療的心血管獲益[3]。隨著對(duì)膽固醇合成路徑的了解，人們將抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶作為尋找降膽固醇藥物的靶點(diǎn)。1976年，Akira Endo博士從桔青霉素中首次分離得到能顯著抑制HMG-CoA還原酶的活性物質(zhì)—美伐他汀，首個(gè)他汀被發(fā)現(xiàn)，開啟了他汀類藥物的研發(fā)歷程[4]。1987年洛伐他汀首次獲批用于臨床，之后他汀家族不斷壯大，1997年阿托伐他汀上市，2003年瑞舒伐他汀上市。他汀的問世奠定了降膽固醇治療的基礎(chǔ)，他汀降低膽固醇帶來的心血管獲益已得到反復(fù)的證實(shí)和充分肯定，國內(nèi)外指南均一致推薦他汀類藥物作為治療ASCVD和血脂管理的一線藥物[5-7]。隨著指南推薦的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)靶標(biāo)不斷下調(diào)，作為降脂機(jī)制相同、降低LDL-C幅度相似、同為強(qiáng)效降脂藥物的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀仍是臨床上應(yīng)用最多的兩種他汀藥物，且二者上市時(shí)間、價(jià)格相近，臨床醫(yī)生對(duì)于這兩種藥物的選擇常有隨意性并對(duì)用藥過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)警惕性不夠。他汀類藥物在臨床上廣泛應(yīng)用，相關(guān)的藥物不良反應(yīng)也屢見報(bào)道，但對(duì)阿托伐他汀和瑞舒伐他汀不良反應(yīng)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)比分析卻少有報(bào)道，真實(shí)世界數(shù)據(jù)能更好體現(xiàn)臨床使用的實(shí)際情況以及在不同身體背景人群中藥物使用產(chǎn)生的不良反應(yīng)的真實(shí)狀況，分析真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)臨床更具指導(dǎo)性。因此，本研究選取2014至2017年間深圳市藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理研究院(深圳市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)深圳市藥品不良反應(yīng)報(bào)告收集分析工作，以下簡稱市藥物警戒院)收集到的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的ADR/AE報(bào)告各95例、43例進(jìn)行對(duì)比分析，為臨床合理、安全的使用他汀類藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源從市藥物警戒院2014年1月1日至2017年12月31日間收集到的32068份ADR/AE報(bào)告中篩選出阿托伐他汀和瑞舒伐他汀不良反應(yīng)報(bào)告病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：將阿托伐他汀或瑞舒伐他汀列為懷疑藥的ADR/AE報(bào)告; 采用2012年版《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測工作手冊(cè)》[8]中ADR/AE因果判定方法對(duì)ADR/AE進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，納入評(píng)價(jià)結(jié)果為肯定、很可能、可能的ADR/AE報(bào)告。剔除存在信息不全的報(bào)表。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出阿托伐他汀ADR/AE報(bào)告95例和瑞舒伐他汀ADR/AE報(bào)告43例。

1.2 方法采用回顧性研究方法，查閱納入病例，統(tǒng)計(jì)分析兩種藥物ADR/AE病例人口學(xué)特征及出現(xiàn)ADR/AE潛伏期、所致ADR/AE涉及系統(tǒng)器官、類型分布、結(jié)局等情況，并對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 性別與年齡分布阿托伐他汀和瑞舒伐他汀ADR/AE報(bào)表男女比例分別為1.26和0.87，女性服用瑞舒伐他汀出現(xiàn)ADR/AE的比例高于男性。兩種藥物均在60～69歲年齡段發(fā)生ADR/AE的比例最高(阿托伐他汀和瑞舒伐他汀此年齡段發(fā)生比例分別為27.37%和44.19%)，發(fā)生比例第二高的年齡段阿托伐他汀為50～59歲(21.05%)、瑞舒伐他汀為40～49歲(20%)(表1)。

表1 阿托伐他汀與瑞舒伐他汀致ADR/AE病例的性別年齡分布(例)

2.2 ADR/AE潛伏期分布阿托伐他汀發(fā)生ADR/AE的時(shí)間多在2～7d內(nèi)，其次為1d內(nèi)(分別為38.95%、30.53%)，瑞舒伐他汀發(fā)生ADR/AE的時(shí)間多在用藥1d內(nèi)(37.21%)，其次為2～7d內(nèi)(25.58%)，15～30d內(nèi)發(fā)生ADR/AE的比例為16.28%(表2)。

表2 阿托伐他汀與瑞舒伐他汀致ADR/AE的發(fā)生時(shí)間分布

2.3 ADR/AE累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)95例阿托伐他汀所致ADR/AE中，不良反應(yīng)表現(xiàn)163例次，主要累及消化系統(tǒng)(77例次，占47.25%)，其中表現(xiàn)為肝功能異常者36例次(22.09%)。其次阿托伐他汀不良反應(yīng)累及皮膚及附件系統(tǒng)(23%)、肌肉骨骼系統(tǒng)(22%)、全身性反應(yīng)(13%)、神經(jīng)系統(tǒng)(10%)較其他系統(tǒng)多見。瑞舒伐他汀所致ADR/AE為43例，不良反應(yīng)表現(xiàn)75例次，累及皮膚及附件系統(tǒng)最多，有26例次，占比34.67%，其次為消化系統(tǒng)10例次，占比13.33%，累計(jì)消化系統(tǒng)中表現(xiàn)為肝功能異常者8例次，占比10.67%。見表3。

表3 阿托伐他汀與瑞舒伐他汀致ADR/AE涉及系統(tǒng)器官

2.4 ADR/AE類型分布根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》中分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將ADR/AE分為一般的、嚴(yán)重的、新的一般、新的嚴(yán)重4種類型，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀所致ADR/AE依據(jù)病例中臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類，按不良反應(yīng)例次數(shù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，兩種藥物大多數(shù)ADR/AE類型為一般(阿托伐他汀95例次，占比58.28%；瑞舒伐他汀48例次，占比64%)。阿托伐他汀新的ADR/AE比例大于瑞舒伐他汀，分別為27%和22.67%，且阿托伐他汀新的嚴(yán)重的ADR/AE有8例次(4.91%)，瑞舒伐他汀沒有監(jiān)測到新的嚴(yán)重的ADR/AE。見表4。

表4 阿托伐他汀與瑞舒伐他汀致ADR/AE的類型

2.5 ADR/AE的結(jié)局轉(zhuǎn)歸情況阿托伐他汀和瑞舒伐他汀所致ADR/AE大多數(shù)都好轉(zhuǎn)和治愈，好轉(zhuǎn)和治愈率分別為92.63%和93.02%。除了失訪病例，只有少量的未好轉(zhuǎn)病例(阿托伐他汀2例未好轉(zhuǎn)，占比2.11%；瑞舒伐他汀1例未好轉(zhuǎn)，占比2.33%)。兩種藥物都未出現(xiàn)死亡病例。見表5。

表5 阿托伐他汀與瑞舒伐他汀致ADR/AE的結(jié)局轉(zhuǎn)歸情況

3 討 論

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)被稱為硬化膽固醇，是動(dòng)脈粥樣硬化的根源，硬化膽固醇驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈壁發(fā)生了炎癥病變，從而引發(fā)了動(dòng)脈硬化[9]，降低LDL-C水平，是改善動(dòng)脈粥樣硬化，減少ASCVD的發(fā)病率、致殘率及致死率的有效措施，是防控ASCVD的首要干預(yù)靶點(diǎn)[10-11]。他汀類藥物能競爭性地抑制體內(nèi)膽固醇合成限速酶(HMG-CoA還原酶)活性，減少膽固醇合成，同時(shí)上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速LDL分解代謝。他汀類藥物得到國內(nèi)外指南一致推薦，是最有效且循證證據(jù)最足的減低致動(dòng)脈粥樣硬化膽固醇和ASCVD事件的方法，是血脂異常防治及ASCVD一級(jí)預(yù)防與二級(jí)預(yù)防的基石[7,9]。他汀降脂療效和心血管獲益得到反復(fù)證實(shí)和充分肯定[12]，在臨床上他汀類藥物得到廣泛應(yīng)用，如何有效監(jiān)測用藥過程中的不良反應(yīng)和潛在風(fēng)險(xiǎn)并及時(shí)處理，讓患者得到他汀所帶來豐厚獲益的同時(shí)把風(fēng)險(xiǎn)降到最低成為廣大患者和醫(yī)生共同關(guān)注的問題。

本研究結(jié)果顯示，在服用瑞舒伐他汀時(shí)，女性發(fā)生ADR/AE的比例高于男性，查閱國內(nèi)外關(guān)于他汀類藥物的安全性和相關(guān)不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)，并未將女性作為特殊群體單獨(dú)列出，但在Link等[13]有提到女性性別可能是出現(xiàn)肌病的可疑危險(xiǎn)因素，因此臨床上女性使用他汀類藥物時(shí)應(yīng)受到更密切的關(guān)注。40歲以下發(fā)生ARD/AE的例數(shù)相對(duì)較少，兩類藥品發(fā)生ADR/AE最多的年齡段均在60～69歲，整體年齡大的患者更容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。這一現(xiàn)象可能跟隨著年齡增大，腎臟腎小球?yàn)V過率較低、肝臟代謝和結(jié)合酶的效率低，清除藥物的速度較慢，血藥濃度AUC(藥時(shí)曲線下面積)和半衰期更長，并且年齡大的患者經(jīng)常合并多種疾病，經(jīng)常服用多種藥物，這增加了藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)[14]，建議臨床對(duì)年齡大于60歲的患者使用他汀類藥物時(shí)提高ADR/AE隨訪監(jiān)測頻率。

考慮他汀類藥物在使用過程中會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，我國成人血脂異常防治指南中對(duì)于降脂過程的監(jiān)測提到首次服用調(diào)脂藥者，應(yīng)在用藥6周內(nèi)復(fù)查血脂及轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶[7]?；趯?duì)他汀類藥物肌肉、肝功能異常、新發(fā)糖尿病等幾類重要不良反應(yīng)的警惕性，臨床醫(yī)生通常會(huì)囑咐患者服用他汀類藥物1月左右復(fù)查，但本研究結(jié)果顯示，無論是阿托伐他汀還是瑞舒伐他汀，ADR/AE發(fā)生的時(shí)間大多在7d內(nèi)，此時(shí)間段阿托伐他汀ADR/AE的占比達(dá)到69.48% ，瑞舒伐他汀為62.79%，提示臨床醫(yī)生在給患者開具他汀類藥物處方時(shí)應(yīng)叮囑患者密切觀察服藥后身體是否出現(xiàn)不適，若有出現(xiàn)不適應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生或藥師，及時(shí)采取相應(yīng)措施，以避免嚴(yán)重ADR/AE的發(fā)生。

分析阿托伐他汀和瑞舒伐他汀致ADR/AE涉及系統(tǒng)器官，阿托伐他汀累及消化系統(tǒng)例次數(shù)最多，為77例，構(gòu)成比47.25%，遠(yuǎn)多于瑞舒伐他汀(10例次，構(gòu)成比13.33%)，除了主要表現(xiàn)為肝功能異常(36例次)、惡心(8例次)、腹痛(8例次)、腹瀉(5例次)等也不少見，而瑞舒伐他汀引起的消化道不適癥狀非常少(1例次，為胃不適)。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀藥物藥代動(dòng)力學(xué)不同，約90%劑量的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出(包括吸收的和未吸收的活性物質(zhì))，其余部分通過尿液排出，很少一部分經(jīng)過肝臟代謝，而阿托伐他汀主要經(jīng)過肝臟代謝[15]，這可能導(dǎo)致阿托伐他汀引起肝功能異常比瑞舒伐他汀常見，這與JUPITER研究結(jié)果一致[16]。故臨床醫(yī)生可根據(jù)患者肝腎功能情況為患者選擇他汀藥物種類，如若患者有肝臟基礎(chǔ)疾病(如脂肪肝、乙肝等)可為患者選用瑞舒伐他汀。另本研究數(shù)據(jù)顯示瑞舒伐他汀發(fā)生肌肉骨骼不良反應(yīng)多于阿托伐他汀，可能的機(jī)制是阿托伐他汀通過細(xì)胞色素P450 3A4(CYP3A4)代謝[17]，容易與CYP 3A4抑制劑產(chǎn)生相互作用，從而增加血漿HMG-CoA還原酶活性，相當(dāng)于服用更大劑量，從而增加肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)。而瑞舒伐他汀既非細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導(dǎo)劑，這類的藥物相互作用小，且水溶性的瑞舒伐他汀肝臟選擇性更好，不易進(jìn)入其他組織，所以可能引起的肌肉骨骼不良反應(yīng)較阿托伐他汀低一些。兩種藥物的ADR/AE病例中都各出現(xiàn)1例橫紋肌溶解病例，年齡都大于60歲、合并多系統(tǒng)疾病(如冠心病急性心肌梗死)及有較多的合并用藥(如抗生素)，阿托伐他汀所致的橫紋肌溶解病人因合并阿爾茨海默病不能表訴肌肉酸痛癥狀，故在用藥19d之后常規(guī)復(fù)查才發(fā)現(xiàn)橫紋肌溶解，造成了嚴(yán)重的藥物不良事件。臨床上患者使用他汀類藥物后若出現(xiàn)肌肉觸痛、壓痛或疼痛，醫(yī)生應(yīng)該警惕并檢測CK(肌酸激酶)，若排除運(yùn)動(dòng)、體力勞動(dòng)等常見原因，CK仍持續(xù)性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀類藥物劑量或停藥，若患者出現(xiàn)橫紋肌溶解，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行水化治療，從而減少腎衰竭的發(fā)生。

本研究中發(fā)現(xiàn)他汀類藥物引起的皮膚及其附件的ADR/AE較常見，阿托伐他汀表現(xiàn)為皮疹12例次、瘙癢10例次，脫發(fā)1例次；瑞舒伐他汀皮疹12例次、瘙癢14例次，且發(fā)生的時(shí)間多在首次服藥后7d內(nèi)。這些不良反應(yīng)在他汀類藥物相關(guān)文獻(xiàn)和指南中很難看到單獨(dú)分析，可能與這類不良反應(yīng)一般程度較輕有關(guān)系，但在真實(shí)世界中這往往會(huì)導(dǎo)致患者拒絕繼續(xù)服用他汀，臨床醫(yī)生和藥師應(yīng)該幫助患者從心血管獲益方面出發(fā)，及時(shí)處理出現(xiàn)的不良反應(yīng)并及時(shí)決定換藥或是伺機(jī)重啟他汀類藥物繼續(xù)治療。

在瑞舒伐他汀所致ARD/AE中有1例報(bào)道為腎功能異常。而在一項(xiàng)綜合了47個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)，有128601名參與者數(shù)據(jù)的meta分析中，與安慰劑組相比，他汀治療輕微減緩了估計(jì)腎小球?yàn)V過率每年下降的速度(0.41mL·min-1·1.73m-2)，他汀類藥物總體或單個(gè)他汀類藥物(包括瑞舒伐他汀)對(duì)腎功能衰竭無不良影響[18]。暫時(shí)沒有證據(jù)表明他汀類藥物會(huì)導(dǎo)致患者腎功能惡化[19]，除非出現(xiàn)了橫紋肌溶解。本研究分析這例懷疑瑞舒伐他汀引起的腎功能異常的病例中，患者有同時(shí)服用ARB(血管緊張素受體拮抗劑)，出現(xiàn)的腎功能衰竭不除外與此相關(guān)。

阿托伐他汀和瑞舒伐他汀所致ADR/AE類型大部分為一般的類型，相對(duì)輕微，且他汀類藥物的不良反應(yīng)幾乎可以通過停止治療而逆轉(zhuǎn)，結(jié)局轉(zhuǎn)歸絕大部分為治愈和好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)嚴(yán)重死亡病例?？傮w來說，他汀類藥物的總體耐受性良好，只要臨床醫(yī)生、藥師、患者一起密切監(jiān)測用藥過程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)和及時(shí)處理，避免嚴(yán)重ADR/AE的發(fā)生才能使他汀類藥物防控ASCVD，降低心肌梗死、腦卒中和冠心病等心血管風(fēng)險(xiǎn)的作用發(fā)揮到極致。

本文數(shù)據(jù)來自上市后被動(dòng)監(jiān)測，由于各上報(bào)單位對(duì)ADR/AE監(jiān)測工作的認(rèn)知和重視程度不一，數(shù)據(jù)存在較多缺陷，例如缺乏被研究人群的總體用藥量數(shù)據(jù)，無法估算發(fā)生率；存在漏報(bào)等情況，可能導(dǎo)致結(jié)果偏移，可采用主動(dòng)監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析糾正。