孫曉麗，張海紅

臨床資料

患兒，女，13歲。因面中部多發(fā)紅褐色丘疹10年，于2019年9月13日就診。10年前，患兒鼻部、雙側(cè)面頰部出現(xiàn)較多粟粒大小、紅褐色質(zhì)硬丘疹，皮損漸增多，無主觀不適，未診治。追溯病史，患兒出生時額部即有多發(fā)性黃褐色斑塊，逐漸增厚擴大。12年前，軀干、四肢出現(xiàn)多發(fā)性白斑；10年前，患兒出現(xiàn)癲癇發(fā)作，智力減退，長期口服苯巴比妥、卡馬西平等治療。現(xiàn)患兒癲癇控制平穩(wěn)，發(fā)作頻率每月2～3次，情緒激動、緊張、劇烈運動時可誘發(fā)。6年前，患兒雙手中指甲根部出現(xiàn)膚色贅生物，自行摳除后可復發(fā)。患兒及父母否認急慢性傳染病史，否認外傷史?；純荷谠?，自然順產(chǎn)，父母非近親結(jié)婚。三代家系中無癲癇，無類似皮損家族史及相關遺傳病史。體格檢查：發(fā)育基本正常，溝通表達能力弱，易緊張。皮膚科情況：額部散在黃褐色、融合成條帶狀的質(zhì)硬斑塊；鼻部、雙側(cè)面頰部蝶形分布大量粟粒至米粒大小紅褐色質(zhì)硬丘疹，密集而不融合；軀干、四肢散在10余處柳葉形色素脫失斑片，邊界清；背部散在多發(fā)膚色質(zhì)硬丘疹、斑塊；雙手中指甲根部可見一綠豆大小膚色贅生物，表面光滑，質(zhì)硬（圖1）。實驗室及輔助檢查：血、尿常規(guī)及肝腎功能無異常。頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：雙額顳枕頂葉皮層下缺血改變；雙側(cè)側(cè)腦室旁結(jié)節(jié)樣異常信號（圖2）。胸部X線檢查、腹部超聲及眼底檢查均無異常。診斷：結(jié)節(jié)性硬化癥。未予特殊治療，隨訪至今病情無進展。

圖1 結(jié)節(jié)性硬化癥患兒臨床表現(xiàn)

圖2 結(jié)節(jié)性硬化癥患兒頭顱MRI表現(xiàn)

討論

結(jié)節(jié)性硬化癥 ( tuberous sclerosis complex, TSC)是一種罕見的多系統(tǒng)、常染色體顯性遺傳病，以大腦、心臟、腎臟、皮膚和肺的錯構(gòu)瘤為特征，發(fā)病率1/6 000～1/10 000[1]。病因是由于抑癌基因TSC1或TSC2突變失活，導致哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路（mTOR）過度活化，細胞增殖失控，在多個器官中形成錯構(gòu)瘤[2]。盡管TSC以常染色體顯性遺傳方式遺傳，但70%患者由散發(fā)性突變引起[2]。曾有學者將TCS臨床表現(xiàn)概括為血管纖維瘤、癲癇和智力低下三聯(lián)癥，但僅少數(shù)患者出現(xiàn)典型的三聯(lián)癥表現(xiàn)[1]。2012年國際結(jié)節(jié)性硬化癥共識更新了TSC診斷標準[1]，主要特征：①色素脫失斑（≥3個，直徑≥5 mm）；②面部血管纖維瘤（≥3個）或頭部纖維性斑塊；③甲周纖維瘤（≥2個）；④鯊革斑；⑤多發(fā)性視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤；⑥腦皮質(zhì)發(fā)育不良（包括結(jié)節(jié)和腦白質(zhì)輻射狀遷移線）；⑦室管膜下結(jié)節(jié)；⑧室管膜下巨細胞星形細胞瘤；⑨心臟橫紋肌瘤；⑩肺淋巴管肌瘤?。虎夏I臟血管平滑肌脂肪瘤。次要特征：①“斑駁狀”皮膚改變；②牙釉質(zhì)點狀凹陷（≥3個）；③口腔內(nèi)纖維瘤（≥2）；④視網(wǎng)膜色素缺失斑；⑤多發(fā)腎囊腫；⑥非腎臟錯構(gòu)瘤。具有2個主要特征，或1個主要特征加2個次要特征可確診；具有1個主要特征，或1個主要特征加1個次要特征，或≥2個次要特征為疑似?；驒z測發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2基因的致病性突變即可確診[1]。

由于常染色體顯性遺傳模式，所有TSC患者均應獲取三代家族史，以確定是否有其他家族成員有被診斷的風險?；驒z測建議用于遺傳咨詢，或診斷不明確時[3]。由于TSC涉及多個系統(tǒng)，需要全面評估，如進行頭顱MRI、腎臟MRI、胸部CT、眼底等檢查，以了解各器官的受累情況及嚴重程度，并監(jiān)測病情進展[3]。由于血管平滑肌脂肪瘤和腎臟病變的累積性，腎臟監(jiān)測尤為重要。2012年TSC共識建議每隔1～3年進行一次腎臟MRI檢查，至少每年評估腎功能和血壓[3]。

TCS目前尚無法根治，需要多學科團隊的協(xié)同管理，包括對錯構(gòu)瘤已引起的癥狀的處理以及避免受影響器官功能喪失的預防處理等[2]。隨著TSC1/TSC2基因突變和mTOR過度活化機制的闡明，mTOR抑制劑成為有效的特異性靶向治療方法[3]。2012年TSC共識突出了mTOR抑制劑的臨床治療地位，如西羅莫司和依維莫司，并明確推薦用于室管膜下巨細胞星形細胞瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤、肺淋巴管肌瘤病、皮膚血管纖維瘤等的治療[3]。面部血管纖維瘤發(fā)生于約75%TCS患者[1]，可導致嚴重的面容毀損，影響患者身心健康。激光、冷凍、皮膚磨削術、外科切除術等傳統(tǒng)治療方法為有創(chuàng)操作，需要多次治療，且不能防止復發(fā)。局部外用mTORC1抑制劑西羅莫司軟膏或凝膠可能是一種安全有效的方法[4-6]。

本例患兒同時具有色素脫失斑、面部血管纖維瘤、甲周纖維瘤和鯊革斑4項主要特征，故TSC診斷明確?；純喝蚁抵袩o癲癇和TSC家族史及遺傳史，考慮為散發(fā)病例?；純荷窠?jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為癲癇、智力減退，雙側(cè)側(cè)腦室旁多發(fā)硬化改變；其他器官篩查暫未見異常?；純耗壳安∏榉€(wěn)定，未予特殊處理。現(xiàn)規(guī)律隨訪中，病情無進展。根據(jù)2012年TSC共識對患者按各個器官做出的隨訪管理推薦[3]，對患兒進行病情監(jiān)測，擬每年進行多器官篩查，以早期發(fā)現(xiàn)不良并發(fā)癥的證據(jù)，早期干預。