許 靜 樊漪波 顏 彬 劉利明

暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(深圳市人民醫(yī)院)病理科 (廣東 深圳 518020)

腎細(xì)胞癌是最常見的一類腎小管上皮細(xì)胞惡性腫瘤，約占腎臟腫瘤的85%，具有多種病理類型，男女比約3∶1[1]?；颊叱０檠颉⒀岬劝Y狀，有時(shí)無(wú)癥狀，因體檢發(fā)現(xiàn)腫塊就診。2012年國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)(ISUP)共識(shí)會(huì)議提出并在2016版WHO腎臟腫瘤分類中更新了一種暫定亞型，即甲狀腺樣濾泡性腎細(xì)胞癌(thyroid-like follicular renal cell carcinoma，TLFRCC)[2]。最早由Jung等[3]描述了這一形態(tài)，迄今為止國(guó)內(nèi)外僅有少量病例報(bào)道，尚缺乏大宗研究。本研究對(duì)4例的臨床特點(diǎn)、組織形態(tài)及免疫表型進(jìn)行分析并復(fù)習(xí)相關(guān)最新文獻(xiàn)，為臨床診斷及預(yù)后判斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料回顧2012年1月至2020年12月間深圳市人民醫(yī)院病理科確診的腎癌病例，按照2016版WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)高年資主任醫(yī)師復(fù)核篩選，收集4例甲狀腺樣濾泡性腎細(xì)胞癌，所有臨床及影像資料均由本院提供。

1.2 方法

1.2.1HE及免疫組化 標(biāo)本經(jīng)3.7%中性甲醛固定，脫水包埋，4um切片，HE染色。采用Ventana Benchmark Ultra全自動(dòng)免疫組織化學(xué)儀(Roche Ventana公司)行免疫組化檢測(cè)。所需一抗包括CK、CK19、PAX8、CK7、TTF-1、Galectin-3、Mesothelia、CK20、CD10、Syn、CgA、CD56、TG、TTF-1、RCC、GATA-3、vimentin、Ki-67、EMA、34BE12、CD117(購(gòu)于Abcam公司)，用已知陽(yáng)性切片作對(duì)照。

1.2.2 BRAF V600E/RAS基因檢測(cè) 使用QIAamp DNAFFPE Tissue Kit試劑盒提取組織DNA，使用人BRAF及RAS突變?cè)噭┖?艾德生物)通過(guò)RT-qPCR檢測(cè)，觀察CT值判斷是否突變。

1.2.3 隨訪 通過(guò)患者預(yù)留電話進(jìn)行隨訪，記錄4例患者情況，截止日期至2020年12月30日。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征4例患者包括男性3例，女性1例，男女比3∶1，年齡39～57歲，平均年齡48歲，腫瘤最大徑6.5cm，平均最大徑4.8cm。左腎3例，右腎1例。其中3例伴血尿、腰酸癥狀，1例無(wú)臨床癥狀，于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。CT提示實(shí)性或囊實(shí)性占位，增強(qiáng)掃描腫塊呈漸進(jìn)性強(qiáng)化。4例均無(wú)甲狀腺異常。1例女性患者子宮雙附件未見異常(表1)。

表1 4例甲狀腺樣濾泡性腎細(xì)胞癌的臨床特征

2.2 大體特征切面灰黃暗紅色，界限清楚，質(zhì)地柔軟，可見出血及壞死，其中2例見微囊性改變，內(nèi)含灰褐粘稠樣物。

2.3 組織學(xué)特征腫瘤被覆纖維性包膜與周圍腎組織界清，由似甲狀腺濾泡癌的大濾泡和微濾泡組成，間質(zhì)富于纖細(xì)血管。管腔充滿均質(zhì)嗜酸性物質(zhì)，無(wú)吸收空泡。高倍鏡觀察，胞質(zhì)嗜酸，核卵圓形，核分裂約1～2個(gè)/10HPF，可見核重疊及磨玻璃樣核，核仁可見，偶見核溝，部分病例周圍伴出血和壞死區(qū)域(圖2～圖3)。

2.4 免疫組織化學(xué)顯示腫瘤細(xì)胞C K(+)、E M A(+)、GATA3(+)、P504S(+)、34βE12(+)、PAX8(核+)、SDHB(+)；vimentin(部分+)、CK7(部分+)、CD117(部分+)、CD10(部分+)；CK20(-)、CK19(-)、TTF-1(-)、TG(-)、Galcetin-3(-)、MC(-)；1例CD56、CgA、Syn弱陽(yáng)提示伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化；Ki67約2～5%(圖4～圖6)。PAS染色證實(shí)膠體樣物是粘液蛋白。

圖1 右腎中下極結(jié)節(jié)大小4cm×3.5cm。圖2 腫瘤與正常腎臟界清，可見纖維包膜(100倍)。圖3 腫瘤由大小不一的濾泡樣結(jié)構(gòu)組成，腔內(nèi)含均質(zhì)紅染膠質(zhì)樣物，上皮細(xì)胞卵圓形呈柱狀排列(200倍)。圖4 免疫組化示腫瘤上皮CK7彌漫強(qiáng)陽(yáng)性(100倍)。圖5 腫瘤上皮PAX-8核陽(yáng)性(200倍)。圖6 腫瘤上皮TTF-1陰性(200倍)。

2.5 基因突變檢測(cè)4例均未檢測(cè)到BRAF V600E及RAS基因突變。

2.6 隨訪結(jié)果4例患者分別行單側(cè)腎腫瘤根治性切除和部分腎切除，術(shù)后均定期隨訪24～96個(gè)月，截止目前，生存良好均無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

3 討 論

甲狀腺樣濾泡性腎細(xì)胞癌(TLFRCC)是一種罕見的腎癌實(shí)體亞型，形態(tài)上與甲狀腺濾泡癌極其相似，含有大小不等的濾泡，管腔充滿嗜酸性膠樣物，但缺乏TTF-1和TG，特征性表達(dá)PAX-8，迄今為止，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不足50例[4-6]。既往研究表明中青年女性好發(fā)，平均年齡45歲，男∶女比為2∶3，雙側(cè)腎臟均可發(fā)生[7]，而本研究4例中，75%為男性，平均年齡48歲，左側(cè)多見，患者術(shù)前超聲及血清檢查均無(wú)甲狀腺病變。與腎臟其他類型腫瘤相比，無(wú)特異性臨床指征，少數(shù)有肉眼血尿，伴腰酸，大多數(shù)患者無(wú)明顯癥狀，于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。影像學(xué)上Vicens等[8]發(fā)現(xiàn)在增強(qiáng)CT中出現(xiàn)微強(qiáng)化影，腫瘤周圍似殼樣鈣化，可能為術(shù)前診斷提供參考。

通過(guò)觀察歸納TLFRCC的典型鏡下特征：濾泡樣結(jié)構(gòu)；嗜酸性膠樣物質(zhì)；磨玻璃樣核；細(xì)胞核卵圓形；可見核仁和核溝。此外文獻(xiàn)報(bào)道其他特點(diǎn)：呈乳頭樣；形成膽固醇晶體；出現(xiàn)地圖狀壞死；間質(zhì)伴淋巴細(xì)胞聚集，形成生發(fā)中心；間質(zhì)玻璃樣變；骨化生[9]。4例免疫表型略有差異，腫瘤細(xì)胞表達(dá)CK、EMA、vimentin、CK19及PAX-8，1例CD56、CgA、Syn神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記弱+，CD10腔緣陽(yáng)性，不表達(dá)TTF-1、TG，Ki-67約2%～5%。對(duì)腫瘤進(jìn)行基因檢測(cè)，尚未發(fā)現(xiàn)BRAF及RAS基因擴(kuò)增。

TLFRCC的鑒別診斷：(1)良性萎縮性腎病變：常繼發(fā)尿路梗阻，慢性腎盂腎炎等終末期腎病，鏡下見萎縮的腎小管和集合管，管腔充滿紅染物，常累及雙側(cè)腎臟。Herlitz等[10]報(bào)道8例萎縮性腎病變，免疫組織化標(biāo)記腎小管上皮WT-1陰性，PAX-8陽(yáng)性，CK7陽(yáng)性。(2)甲狀腺癌腎轉(zhuǎn)移：臨床極其罕見，有甲狀腺原發(fā)灶，多數(shù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其他器官受累[11]，免疫組化提示TTF-1和TG陽(yáng)性。(3)后腎腺瘤：灰白色，質(zhì)地均勻，腫瘤排列呈密集小管狀，似胎兒型濾泡，常見乳頭狀和腎小球樣結(jié)構(gòu)，間質(zhì)纖維稀少，伴砂粒體及鈣鹽沉積，表達(dá)WT-1、CD57、PAX-8，存在BRAF V600E突變。(4)腎臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：類癌在組織學(xué)上呈現(xiàn)器官樣結(jié)構(gòu)，小梁狀、片狀或巢狀，染色質(zhì)均勻，核分裂<2/10HPF，免疫組化示Syn、CD56、CgA、NSE神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽(yáng)性，表達(dá)上皮標(biāo)記CK和CK8/18。(5)腎母細(xì)胞瘤：嬰幼兒多見，呈菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，表達(dá)WT-1、CD56，胚芽及間葉成分有助鑒別。(6)嗜酸性實(shí)性和囊性腎細(xì)胞癌：囊壁內(nèi)襯靴釘樣嗜酸細(xì)胞3級(jí)核，間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，CK20陽(yáng)性。(7)卵巢甲狀腺腫轉(zhuǎn)移：罕見卵巢生殖細(xì)胞單胚層畸胎瘤，可卵巢外轉(zhuǎn)移，目前肝及腹膜后見報(bào)道，尚未見腎轉(zhuǎn)移病例，女性患者需注意排除。甲狀腺樣濾泡性腎癌與其他腫瘤的相似性，使得臨床病理醫(yī)師感到困惑，因此通過(guò)對(duì)病理特征的研究，為診斷積累經(jīng)驗(yàn)。

目前治療以手術(shù)切除為主，既往研究表明呈惰性生長(zhǎng)，整體生存較好，偶有腎門淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移的報(bào)道[11]。2例行根治性手術(shù)，2例行部分切除，術(shù)后隨訪至今均未進(jìn)展。最近文獻(xiàn)報(bào)道一例伴髓外造血的甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌[12]，腫瘤刺激分泌促紅細(xì)胞生成素，從而啟動(dòng)造血微環(huán)境，但具體機(jī)制尚不清楚。De等[13]最新發(fā)現(xiàn)一例10歲兒童病例，呈現(xiàn)低度惡性，僅部分切除保留腎單位，獲得良好效果，表明術(shù)前經(jīng)皮穿刺活檢是研究?jī)和I腫瘤非常有效的方法，可避免過(guò)度治療。但有些腫瘤表現(xiàn)高度惡性侵襲性，Rao等[14]最新報(bào)道了一例34歲男性患者，腫瘤同時(shí)伴有廣泛低級(jí)別梭形細(xì)胞肉瘤樣分化，行根治性腎切除術(shù)和區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)后出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移，病程惡化。

綜上所述，TLFRCC作為一種臨床罕見的惡性腎腫瘤，通過(guò)對(duì)其臨床病理特征、鑒別診斷及免疫表型分析，提高認(rèn)識(shí)，目前仍然需要積累更多病例及長(zhǎng)期隨訪研究，進(jìn)一步闡明腫瘤的生物學(xué)行為和預(yù)后，為臨床診療提供依據(jù)。