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        老年晚期胃癌及胃黏膜增生性病變患者Survivin、PTEN與cdx2表達及其預(yù)后價值

        2021-07-27 08:31:54楊世榮
        中國老年學(xué)雜志 2021年14期
        關(guān)鍵詞:胃癌

        楊世榮

        (青海省第五人民醫(yī)院,青海 西寧 810000)

        胃癌早期發(fā)病并展開手術(shù)治療預(yù)后良好,5年生存率可達到90.0%以上,然而當(dāng)疾病確診時,多已進入晚期,治療難度增加〔1〕。晚期胃癌與胃黏膜的增生性病變有緊密聯(lián)系性,如何對二者進行準(zhǔn)確鑒別已經(jīng)成為近年來胃黏膜病理診斷的一個重難點問題〔2〕。當(dāng)前,在晚期胃癌、胃黏膜增生性病變的鑒別診斷中免疫組織化學(xué)技術(shù)廣泛被應(yīng)用。存活蛋白(Survivin)、磷酸酯酶抑制基因(PTEN)、腸道特異性轉(zhuǎn)錄因子(cdx2)三個免疫組織化學(xué)指標(biāo)在晚期胃癌、胃黏膜增生性病變預(yù)后判斷中的價值。

        1 對象與方法

        1.1研究對象 2016年7月至2017年8月于青海省第五人民醫(yī)院接受診治的老年晚期胃癌患者中選43例,設(shè)為胃癌組,男23例,女20例,年齡61~72歲,平均(66.2±4.5)歲;于同期在青海省第五億醫(yī)院接受診治的胃黏膜增生性病變患者中選46例,設(shè)為黏膜組,男24例,女22例,年齡61~76歲,平均(67.1±3.7)歲;選擇胃黏膜正常者45名設(shè)為健康組,男23例,女22例,年齡60~73歲,平均(66.1±6.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①胃癌組、黏膜組經(jīng)《WHO腫瘤病理學(xué)及遺傳學(xué)分類·消化系統(tǒng)腫瘤》〔3〕中的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為晚期胃癌、胃黏膜增生性病變,健康組明確胃黏膜無上訴或其他病變;②胃癌組有完整的外科切除標(biāo)本,黏膜組、健康組有完整的胃鏡活檢標(biāo)本;③對研究知曉并配合對知情同意書進行簽署者;④得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn):①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者;②接受過放化療者;③接受過免疫治療者。3組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

        1.2方法

        1.2.1試劑與設(shè)備 Elivision TM plus試劑盒及枸櫞酸緩沖液均購于邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司,枸櫞酸緩沖液編號為MVS-0100;磷酸緩沖鹽溶液、鹽酸酒精自主配置;乙二胺四乙酸(EDTA)抗原修復(fù)液購于邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司,編號MVS-0075;過氧化氫溶液購于廣東恒健制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H44023919;非免疫性羊血清購于邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司,編號MAB-036;電熱恒溫培養(yǎng)箱購于山東濰坊醫(yī)療器械廠,型號為420;微波爐購于上海松下微波爐有限公司,型號NN-Y21WF;冰箱購于河南新飛電器有限公司,型號BCD-215D;光學(xué)顯微鏡購于OLYMPUS,型號BX50;石蠟切片機購于LEIKA,型號RM2135;高壓鍋、電磁爐均購于美的電器公司。

        1.2.2檢測方法 三組均通過Elivision TM plus法(免疫組織化學(xué)法)展開Survivin、PTEN、cdx2檢測,依據(jù)各抗體不同需求,對組織抗原進行修復(fù)處理。(1)Survivin、cdx2選擇檸檬酸緩沖液高溫高壓抗原法展開測定:①以檸檬酸緩沖液實施加熱,組織切片以二甲苯脫蠟、梯度酒精進行水化處理,在蒸餾水中浸泡,待用。②在高壓鍋中置入1 500 ml檸檬酸緩沖液(pH 6.0),大火加熱,沸騰后,置入脫蠟水化處理后的組織切片,將鍋蓋蓋上,加熱,噴氣后,計時15 min,取下高壓鍋,冷卻到室溫狀態(tài),將切片取出,以蒸餾水進行2次沖洗,再用磷酸鹽緩沖液(PBS,pH 7.2~7.4)進行2次沖洗,一次持續(xù)3 min。(2)PTEN應(yīng)用EDTA加熱水浴抗原修復(fù)法展開測定:①對組織進行脫蠟水化處理,用蒸餾水進行2次沖洗,取EDTA抗原修復(fù)液50 ml,依據(jù)1∶5進行稀釋,提取500 ml工作液在燒杯(1 000 ml)中置入,得到500 ml工作液,在1 000 ml的燒杯中置入,加熱到沸騰狀態(tài),緩慢地將組織切片置入其中,使切片被修復(fù)液充分浸泡,繼續(xù)進行20 min的加熱,冷卻至室溫狀態(tài),將切片取出,通過蒸餾水進行1次沖洗,再用PBS進行2次沖洗。②于每張切片中加入0.3%過氧化氫溶液50 ml,于室溫下進行10 min的孵育,以達到對過氧化物酶活性進行阻斷的目的。③取出切片,通過PBS進行3次沖洗,去除PBS,于每張切片上滴加非免疫性羊血清50 μl,于室溫下進行10 min的孵育。④將血清去除,于每張切片上滴加第一抗體50 μl,放入濕盒中,在4℃冰箱中保存過夜,取出切片,通過PBS進行3次沖洗,甩干。⑤將50 μl對應(yīng)第一抗體相應(yīng)生物素標(biāo)記的第二抗體滴加在每片切片上,置入37℃溫箱中,進行40 min的孵育,用PBS進行3次沖洗,去除PBS,每張切片上加過氧化酶溶液50 μl,置入37℃的恒溫箱中進行30 min孵育,用PBS實施3次沖洗。⑥將PBS液去除,每張切片上加二氨基聯(lián)苯胺(DAB) 100 μl,于顯微鏡下觀察3~10 min,依據(jù)陽性、陰性情況及時將反應(yīng)終止。⑦用自來水沖洗,通過蘇木素進行復(fù)染處理,再用鹽酸酒精(1%)實施分化處理,用自來水沖洗,再以PBS行返藍處理,采用DAB實施顯色處理,用梯度酒精展開脫水干燥處理,經(jīng)二甲苯透明,用中性的樹膠封固。

        1.3結(jié)果判定方法 Survivin是胞質(zhì)著色,PTEN是胞核、胞質(zhì)都著色,cdx2是胞核著色,若著色處有棕黃色的顆粒狀物質(zhì),則為陽性結(jié)果〔4〕。其中,弱陽性:5%<且≤25%,中等陽性:25%<且≤75%,強陽性:>75%〔5〕。

        1.4數(shù)據(jù)分析 采用SPSS20.0軟件t、χ2檢驗。

        2 結(jié) 果

        2.1晚期胃癌、胃黏膜增生性病變、正常胃黏膜組織中Survivin的表達情況 正常胃黏膜組織中未見陽性細胞;在不完全大腸型化生胃黏膜組織(15例)中,僅2例患者可見弱陽性表達,陽性率是13.33%(2/15);在低級別上皮瘤變的胃黏膜組織(13例)中,5例患者可見中度陽性表達,陽性率是38.46%(5/13),1例為弱陽性表達;在高級別的上皮內(nèi)瘤變胃黏膜組織(18例)中,12例可見陽性表達,陽性率為66.67%(12/18),2例為弱陽性,8例為中度陽性,2例為強陽性,見圖1;43例晚期胃癌患者29例可見陽性表達,陽性率是67.44%(29/43),12例為弱陽性,9例為中度陽性,8例為強陽性,見圖2。

        圖1 胃黏膜組織survivin表達(DAB,×400)

        2.2PTEN在晚期胃癌、胃黏膜增生性病變、正常胃黏膜組織中的表達情況 正常胃黏膜中,PTEN均呈陽性表達;15例不完全大腸化生中,13例可見陽性表達(86.67%),其中,弱陽性有8例,中度陽性有3例,強陽性有2例;13例低級別上皮內(nèi)瘤變中,8例(61.54%)可見陽性表達,其中,弱陽性有4例,中度陽性有3例,強陽性有1例;18例高級別上皮內(nèi)瘤變中,9例(50.00%)可見陽性表達,其中,5例為弱陽性,3例為中度陽性,1例為強陽性;43例晚期胃癌中,13例(30.23%)可見陽性表達,見圖3。其中,5例為弱陽性表達,7例為中度陽性表達,1例為強陽性表達。

        圖3 晚期胃癌中PTEN的陽性表達(DAB,×400)

        2.3cdx2晚期胃癌、胃黏膜增生性病變、正常胃黏膜組織的表達情況 正常胃黏膜中cdx2未見表達;15例不完全大腸型化生中,11例(73.33%)可見陽性表達,2例為弱陽性,8例為中度陽性,1例為強陽性;13例低級別上皮內(nèi)瘤中,3例(23.08%)可見陽性表達,均為弱陽性,見圖4;18例高級別上皮內(nèi)瘤中,10例可見陽性表達,陽性率為55.56%(10/18),2例為強陽性,8例為中度陽性,見圖5;43例晚期胃癌中,30例可見陽性表達,陽性率為69.77%(30/43)4例為弱陽性,23例為中度陽性,3例為強陽性,見圖6。

        圖4 低級別上皮內(nèi)瘤cdx2表達(DAB,×400)

        圖5 高級別上皮內(nèi)瘤cdx2表達(DAB,×400)

        圖6 晚期胃癌中cdx2表達(DAB,×400)

        2.4三組Survivin、PTEN、cdx2表達情況對比 胃癌組Survivin、cdx2陽性率明顯高于黏膜組、健康組,PTEN陽性率明顯低于黏膜組、健康組(均P<0.05);黏膜組Survivin、cdx2陽性率明顯高于健康組(P<0.05),兩組PTEN陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。在晚期胃癌患者中,Survivin陽性表達與cdx2呈正相關(guān)關(guān)系,與PTEN則呈負相關(guān)關(guān)系,見表2。

        表1 三組Survivin、PTEN、cdx2表達〔n(%)〕

        表2 三個指標(biāo)在晚期胃癌患者表達的相關(guān)性(n)

        1)胃癌組與黏膜組對比;2)胃癌組與健康組對比;3)黏膜組與健康組對比

        3 討 論

        胃癌是常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤的一種,對于此腫瘤,及早確診并及時展開手術(shù)治療是延長患者生存期限的關(guān)鍵。晚期胃癌指的是腫瘤發(fā)生于胃黏膜內(nèi)、胃黏膜下,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移尚未出現(xiàn)的胃部腫瘤,一般可分為隆起型、表面型、凹陷型幾種〔6,7〕。但晚期胃癌與胃黏膜增生性病變有一定相似性,聯(lián)系性也較為緊密,如何準(zhǔn)確鑒別二者是晚期胃癌診斷的難點問題之一〔8,9〕。

        胃黏膜增生指的是胃黏膜腺體干細胞發(fā)生的增生性病變的疾病,一般而言,胃黏膜增生性病變主要有以下幾個類型:(1)無不典型增生。此類型又包括以下幾種:①正常。即黏膜隱窩、固有的腺體、腺頸部、間質(zhì)位置完好,炎性浸潤輕度或不可見〔10,11〕。②反應(yīng)性隱窩增生。即單純性增生,一般于消化性潰瘍、胃炎處發(fā)生。③腸化生,主要包括小腸型、不完全型兩種。(2)不確定的不典型增生??梢姀澢氶L的腺體結(jié)構(gòu),細胞核會被覆蓋,使黏液分泌減少甚至停止〔12〕。(3)胃黏膜上皮非典型增生。主要有低級別、高級別上皮內(nèi)瘤變兩種。(4)黏膜內(nèi)癌。即僅黏膜層受到癌組織的浸潤〔13〕。

        Survivin是凋亡抑制蛋白的一種,于1997年被發(fā)現(xiàn),其中含有氨基酸142個,分子量是16.5 kD,在人類多數(shù)腫瘤細胞中均可見表達,在正常人中,一般僅在睪丸、分泌期的子宮內(nèi)膜、胸腺中表達〔14,15〕。此蛋白可對腫瘤細胞的凋亡產(chǎn)生抑制性作用,使腫瘤細胞增殖。資料顯示〔16〕,Survivin會對腫瘤化療藥物的敏感性產(chǎn)生影響。正常胃黏膜-增生性病變-晚期癌細胞這一轉(zhuǎn)換過程中,Survivin表達也發(fā)生著進行性的改變,低級別上皮內(nèi)瘤變中,Survivin陽性細胞較正常胃黏膜多,且陽性細胞排列不具連續(xù)性;在高級別的上皮內(nèi)瘤變、晚期胃癌中,Survivin陽性細胞可見彌漫性的表達。此結(jié)果表明,對于增生性病變的胃黏膜,若可見較高的Survivin陽性率,且陽性細胞分布有連續(xù)性,則可能發(fā)生了晚期胃癌改變。提示,增生性胃黏膜病變可見高表達的Survivin,則預(yù)后較差,需進一步展開確診是否為晚期胃癌病變,并及時予以干預(yù),以使患者預(yù)后得以改善。

        PTEN在維持細胞增殖、分化、凋亡中有重要作用,可使腫瘤細胞對凋亡刺激更為敏感,誘導(dǎo)凋亡出現(xiàn)〔17,18〕。本研究提示,對于Survivin陽性較高、PTEN陽性率較高的增生性胃黏膜病變,預(yù)后較差,需考慮是否已經(jīng)發(fā)生晚期胃癌或癌前病變。

        cdx2 是人體腸道中的一種特異性轉(zhuǎn)錄因子,在維護腸胃細胞正常形態(tài)中意義重大〔19〕。本研究結(jié)果提示,cdx2是胃黏膜上皮化生的一個特異性標(biāo)志物,且在腸上皮化生到胃癌的發(fā)展過程中,cdx2均可發(fā)揮一定作用。因此,對晚期胃癌進行鑒別診斷時,應(yīng)積極展開此指標(biāo)的檢測,依據(jù)其水平判斷患者預(yù)后情況,以便于施予針對性干預(yù)。

        本研究結(jié)果還提示,在晚期胃癌、胃黏膜增生性病變中,Survivin、PTEN、cdx2表達有差異性,可將其視作晚期胃癌、胃黏膜增生性病變的鑒別診斷指標(biāo)。另外,在晚期胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中,Survivin、PTEN、cdx2發(fā)揮的作用存在差異性,作用機制不同,但其之間存在相關(guān)性,Survivin、cdx2過度表達,PTEN低表達可作為晚期胃癌預(yù)后差的預(yù)測指標(biāo)。

        綜上,對晚期胃癌、胃黏膜增生性病變進行診斷時,可積極展開Survivin、PTEN、cdx2檢測,并以此為依據(jù)判斷預(yù)后,有助于促進患者預(yù)后質(zhì)量的改善。

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