樸春麗，王 涵，吳學(xué)敏，王 麗，顧成娟，趙曉華，賴杏榮，張 琦

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院<福田>，廣東 深圳 518000；2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117）

糖尿病前期患者眾多，是糖尿病、心血管等多種疾病的危險(xiǎn)因素。研究[1-2]表明，強(qiáng)化生活方式可以顯著降低糖尿病的發(fā)生率。但是，真實(shí)世界研究顯示，70%的糖尿病前期患者最終會(huì)發(fā)展為糖尿病[3]，每年將會(huì)有5%～10%的糖尿病前期患者進(jìn)展為糖尿病，預(yù)計(jì)2045 年，全球糖尿病患者將達(dá)到6.29 億。2017年我國糖尿病患者約1.144 億人，近5 億的成年人處于糖尿病前期，到2045 年約有1.2 億人患有糖尿病[4]。我國目前干預(yù)治療糖尿病前期以口服鹽酸二甲雙胍和阿卡波糖等藥物為主，但此種治療方案會(huì)存在胃腸道副反應(yīng)、停藥后復(fù)發(fā)等情況。中醫(yī)藥治療糖尿病前期效果顯著[5]。我們依據(jù)IGR 中醫(yī)證候分類，結(jié)合患者臨床癥狀等特點(diǎn)，因人制宜地展開中醫(yī)藥物綜合干預(yù)研究，在常規(guī)飲食、運(yùn)動(dòng)等糖尿病健康教育基礎(chǔ)上根據(jù)證候分類特點(diǎn)，應(yīng)用個(gè)體化的中醫(yī)辨證論治干預(yù)措施治療，通過隊(duì)列研究分析中醫(yī)優(yōu)化治療方案對(duì)糖尿病前期患者糖尿病發(fā)生、回歸正常以及中醫(yī)療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年3 月－2019 年12 月廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（福田）內(nèi)分泌科門診以及福田區(qū)9 家社區(qū)康復(fù)中心的IGR 患者385 例。在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，根據(jù)患者隨訪期間的暴露因素（是否接受中醫(yī)藥治療）分為中醫(yī)優(yōu)化治療組和生活方式干預(yù)組。中醫(yī)優(yōu)化治療組192 例，年齡（48.18±11.31）歲，身高（168.53±5.07）cm，體質(zhì)量（69.78±4.22）kg，BMI（24.57±2.33）kg/m2，F(xiàn)PG（6.51±0.22）mmol/L，2 hPG（9.77±0.50）mmol/L，TC（4.76±0.69）mmol/L，TG（4.76±0.83）mmol/ L。生活方式干預(yù)組193 例。年齡（49.13±12.33）歲，身高（165.34±8.54）cm，體質(zhì)量（69.71±3.65）kg，BMI（25.50±2.11）kg/m2，F(xiàn)PG（6.61±0.202）mmol/L，2 hPG（9.88±0.41）mmol/L，TC（4.68±0.63) mmol/L，TG（4.93±0.91）mmol/ L。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[6]建議的IGR 診斷標(biāo)準(zhǔn)：口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）負(fù)荷后2 h 靜脈血漿血糖≥7.8 mmol/L（140 mg/dL）且＜11.1 mmol/L（200 mg/dL），且空腹靜脈血漿血糖（FPG）＜7.0 mmol/L（126 mg/dL）。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合IGR 診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）年齡1 8～8 0 歲；3）簽署知情同意書；4）患者能提供詳細(xì)的隨訪信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）近3 個(gè)月內(nèi)連續(xù)使用降糖類藥物人群；2）1 型糖尿病和2 型糖尿?。═2DM），妊娠糖尿病，繼發(fā)性糖尿病和其他特殊類型的糖尿病患者；3）內(nèi)分泌失調(diào)引起的甲狀腺功能亢進(jìn)癥或甲狀腺功能減退癥；4）難以控制的高血壓/低血壓，收縮壓≥200 mm Hg（1 mm Hg ≈0.133 kPa）或舒張壓≥110 mm Hg；或者收縮壓≤90 mm Hg 或舒張壓≤60 mm Hg；5）合并各種急性感染，或伴有嚴(yán)重感染、重度貧血、中性粒細(xì)胞減低癥者；6）伴有其他重大疾病，如活動(dòng)期或未經(jīng)治療的惡性腫瘤，或惡性腫瘤臨床緩解不足；7）嚴(yán)重肝腎功能障礙（ALT 大于正常上限的3 倍，肌酐大于132 μmol/L）；8）懷孕、哺乳期婦女，以及未采取有效避孕措施的育齡婦女；9）正在參加其他任何臨床試驗(yàn)者。

1.4 治療方法

1.4.1 生活方式干預(yù)組 包括飲食控制和運(yùn)動(dòng)療法，結(jié)合患者自身具體情況進(jìn)行指導(dǎo)，每日飲食總熱量至少減少400～500 kcal（1 kcal=4.184 kJ），飽和脂肪酸攝入占總脂肪酸攝入的30%以下；每周至少進(jìn)行150 min 的中等強(qiáng)度體力活動(dòng)。

1.4.2 中醫(yī)優(yōu)化治療組 包括在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上進(jìn)行中醫(yī)辨證施治。中藥辨證論治：濕熱蘊(yùn)脾證，半夏瀉心湯（《傷寒論》）加減。半夏、黃連、厚樸、佩蘭等。加減，脘腹痞滿，頭暈沉重加佩蘭、藿香、桑白皮；肺有燥熱加地骨皮、知母。肝郁氣滯證，四逆散（《傷寒論》）加減。柴胡、枳實(shí)、白芍、石斛等。加減，納呆加焦三仙；抑郁易怒加牡丹皮、赤芍；眠差加炒酸棗仁、五味子。脾虛濕盛證，六君子湯（《校注婦人良方》）加減。沙參、白術(shù)、茯苓、陳皮、山藥、佩蘭等。加減，倦怠乏力加黃芪；食欲不振加焦三仙；口黏膩加薏苡仁、白蔻仁。氣陰兩虛證，七味白術(shù)散（《醫(yī)宗金鑒》）加減。黃芪、沙參、山藥、白術(shù)、葛根、陳皮、麥冬等。加減，氣短汗多加五味子、山萸肉；口渴明顯加天花粉、生地黃。辨證運(yùn)用中成藥：津力達(dá)顆粒用于氣陰兩虛證；金芪降糖片、降糖消脂膠囊用于濕熱蘊(yùn)脾證；越鞠丸用于肝郁氣滯證；參術(shù)調(diào)脾顆粒用于脾虛痰濕證。辨證運(yùn)用針刺療法：主穴，胰俞、脾俞、三陰交。配穴，濕熱蘊(yùn)脾者，加曲池、內(nèi)庭；肝郁氣滯者，加太沖、天樞；脾虛濕盛者，加足三里、豐隆、陰陵泉；氣陰兩虛者，加足三里、內(nèi)關(guān)、太溪。每日留針30 min，隔日1 次，治療4 周為1 個(gè)療程。

1.4.3 隨訪方法 通過多種聯(lián)系方式（手機(jī)、微信、郵箱、傳真）與患者保持聯(lián)系，定期預(yù)約患者來醫(yī)院門診或者社區(qū)康復(fù)中心隨訪，隨訪人員經(jīng)醫(yī)院內(nèi)分泌科統(tǒng)一培訓(xùn)，對(duì)患者的病情，理化檢查，治療等方式進(jìn)行觀察。隨訪觀察時(shí)點(diǎn)分別為入組后12、24、48 周，隨訪結(jié)束時(shí)間為2019年12月1日。為提高患者依從性，減少研究過程中因?yàn)榛颊呤гL導(dǎo)致的偏倚，我們?cè)卺t(yī)院和社區(qū)康復(fù)中心定期開展糖尿病科普型教育，使患者正確認(rèn)識(shí)到糖尿病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸預(yù)后。同時(shí)，研究者應(yīng)認(rèn)真核對(duì)患者住址及聯(lián)系方式，疾病進(jìn)展情況。在復(fù)查前1 周內(nèi)，與患者聯(lián)系預(yù)約醫(yī)院或者社區(qū)康復(fù)中心進(jìn)行隨訪。研究者用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化流程對(duì)患者的疾病結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量，采用的檢測(cè)設(shè)備均通過國家ISO 15189 醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證。

1.5 結(jié)局指標(biāo)

1.5.1 主要結(jié)局指標(biāo) 糖尿病發(fā)生率：糖尿病發(fā)生定義為OGTT 結(jié)果被診斷為2 型糖尿病，且1 周以后復(fù)查OGTT 仍被診斷為2 型糖尿病的受試者，即糖尿病發(fā)生，糖尿病發(fā)生率=糖尿病病例數(shù)/ 總病例數(shù)×100%。轉(zhuǎn)為正常率：轉(zhuǎn)為正常定義為根據(jù)OGTT 結(jié)果為空腹血糖＜6.1 mmol/L 且餐后2 小時(shí)血糖＜7.8 mmol/L，轉(zhuǎn)為正常率=轉(zhuǎn)為正常病例數(shù)/總病例數(shù)×100%；按符合方案分析（PPS）及意向性分析（ITT）對(duì)2 組隨訪期間終點(diǎn)事件例數(shù)進(jìn)行比較。

1.5.2 次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 糖化血紅蛋白（HbA1c），空腹血糖（FBG），餐后2 小時(shí)血糖（2 h PG），體質(zhì)量指數(shù)（BMI），血清總膽固醇（TC），三酰甘油（TG）。

1.5.3 糖尿病前期中醫(yī)辨證分型 對(duì)暴露組的辨證分型分布進(jìn)行描述，統(tǒng)計(jì)每一辨證分型的出現(xiàn)頻率。

1.5.4 安全性指標(biāo) 血常規(guī)，尿常規(guī)，肝腎功能，心電圖，不良事件。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料進(jìn)行組間比較時(shí)，檢驗(yàn)其正態(tài)性，若服從正態(tài)分布，采用成組設(shè)計(jì)資料的t檢驗(yàn)，若不服從正態(tài)分布，則采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)于分類變量的缺失采用“最差情況的演示分析”方法（即將治療組失訪的病例作為治療失敗或無效，而將對(duì)照組失訪的病例作為成功或有效）進(jìn)行處理。以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1隨訪完成情況隨訪時(shí)間12～48 周，平均24 周。本研究主要分析2 組在隨訪第12、24、48 周時(shí)的數(shù)據(jù)。在第48 周隨訪時(shí)，中醫(yī)優(yōu)化治療組失訪29 例，生活方式干預(yù)組失訪22 例，見表1。

表1 隨訪完成情況

2.2 糖尿病前期中醫(yī)辨證分型出現(xiàn)頻率 通過對(duì)192例患者進(jìn)行辨證分型，總結(jié)歸納出各癥候的占比，見表2。

表2 糖尿病前期中醫(yī)辨證分型出現(xiàn)頻率 例/%

2.3 主要結(jié)局指標(biāo) 經(jīng)過48 周，患者轉(zhuǎn)為糖尿病138例（中醫(yī)優(yōu)化治療組53 例，生活方式干預(yù)組85 例）；轉(zhuǎn)正常159 例（中醫(yī)優(yōu)化治療組96 例，生活方式干預(yù)組63 例）；仍穩(wěn)定為糖尿病前期患者88 例（中醫(yī)優(yōu)化治療組43 例，生活方式干預(yù)組45 例）。中醫(yī)優(yōu)化治療組轉(zhuǎn)糖尿病率為27.60%，生活方式干預(yù)組轉(zhuǎn)糖尿病率為44.04%，組間比較差異明顯（P＜0.01）；中醫(yī)優(yōu)化治療組轉(zhuǎn)正常率為50%，生活方式干預(yù)組為32.8%，組間比較，差異明顯（P＜0.01）。見表3，表4。

表3 2 組糖尿病發(fā)生情況比較 例

表4 2 組轉(zhuǎn)為正常情況比較 例

2.4 次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 2 組空腹血糖治療前后差值分別為：中醫(yī)優(yōu)化治療組0.85 mmol/L，生活方式干預(yù)組0.52 mmol/L，組間比較，差異明顯（P＜0.05）。2 組治療前后各項(xiàng)次要觀察指標(biāo)比較見表5，表6。

表5 2 組隨訪前后血糖指標(biāo)比較

表6 2 組隨訪前后體質(zhì)量指數(shù) 與血脂指標(biāo)比較

2.5 安全性分析 2 組隨訪期間，血常規(guī)及肝功能等無明顯改變，組內(nèi)及組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2 組在受試期間均無不良事件發(fā)生。

3 討論

糖尿病前期是以高血糖為特征的處于正常血糖水平和糖尿病高血糖之間的糖代謝異常的狀態(tài)。根據(jù)我國最新糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病患病率由9.7%上升至11.6%，糖尿病前期的患病率由15.5%上升至50.1%[7]，已成為我國重要的公共衛(wèi)生問題。早期發(fā)現(xiàn)糖尿病前期人群，并進(jìn)行早期干預(yù)治療，不僅可以降低糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且對(duì)于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生有著重要意義。

根據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)《糖尿病前期診療標(biāo)準(zhǔn)》，中醫(yī)學(xué)將糖尿病前期歸屬于“脾癉” 范疇[8]。《素問·奇病論》曰：“病有口甘者，此五氣之溢也，名曰脾癉。夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，……治之以蘭，除陳氣也”。筆者認(rèn)為糖尿病前期患者由于長(zhǎng)期過食肥甘厚味和缺乏運(yùn)動(dòng)，過食致使胃納太過、脾運(yùn)不及，損害脾胃運(yùn)化功能，導(dǎo)致脾氣不能散精，不能“為胃行其津液”，留滯不化，繼而中土壅滯，升降失常；土壅易致木郁，加之少動(dòng)，全身氣機(jī)滯澀，肝氣疏泄失常。此期患者病機(jī)特點(diǎn)是以食郁為先導(dǎo)的氣、火、痰、濕、血六郁聚于中焦，形成“中滿”。故在辨證施治時(shí)，應(yīng)顧及前因后果。中滿者，應(yīng)運(yùn)化脾胃、調(diào)暢中焦；土壅木郁者，應(yīng)疏肝解郁；內(nèi)熱因中滿而生者，應(yīng)清熱健脾；熱傷津液者，應(yīng)清熱生津、固護(hù)陰津。

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療糖尿病前期主要通過糖尿病教育、飲食控制、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、口服藥物等方式，但由于西藥引起的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、頭暈、水腫、低血糖等，導(dǎo)致糖尿病前期患者治療依從性差。通過中醫(yī)藥辨證施治，不僅可以減少其副作用，并能夠更好地改善患者的臨床不適癥狀，從而提高患者依從性。這是中醫(yī)中藥的優(yōu)勢(shì)所在，也是中醫(yī)上工治未病思想的具體體現(xiàn)。

中醫(yī)藥治療糖尿病前期的研究較多，并取得了一定的療效[9-11]。但這些研究多為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，由于干預(yù)措施多為固定的中藥配方或中成藥，治療手段較為單一，很難體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的優(yōu)越性，故本研究采取前瞻性隊(duì)列研究。通過48 周的研究觀察，結(jié)果得出中醫(yī)優(yōu)化治療組的轉(zhuǎn)糖尿病率為27.60%，生活方式干預(yù)組為44.04%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)RR值為0.63，中醫(yī)優(yōu)化方案較生活方式干預(yù)，降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)36%。從血糖轉(zhuǎn)歸情況來看，中醫(yī)優(yōu)化治療組的轉(zhuǎn)正常率為50%，生活方式干預(yù)組為32.8%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)RR值為1.52，采用中醫(yī)優(yōu)化方案患者的糖尿病血糖轉(zhuǎn)歸率較僅采用生活方式干預(yù)的患者，血糖轉(zhuǎn)歸率高52%。結(jié)果顯示了中醫(yī)優(yōu)化治療方案對(duì)糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病有著明顯預(yù)防和逆轉(zhuǎn)作用。

研究[12-13]僅對(duì)糖脂代謝指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，而對(duì)糖尿病前期患者的轉(zhuǎn)歸情況未做統(tǒng)計(jì)，觀察不夠全面，不能夠充分體現(xiàn)出中醫(yī)中藥的優(yōu)勢(shì)。本研究中，分別觀察了糖尿病前期患者的轉(zhuǎn)歸率，經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)優(yōu)化治療組的患者有53 人轉(zhuǎn)為糖尿病，比生活方式干預(yù)組少32 人，同時(shí)中醫(yī)優(yōu)化治療組96 人轉(zhuǎn)為正常人，比生活方式干預(yù)組多33 人，由此可以看出，中醫(yī)優(yōu)化治療方案在治療中運(yùn)用未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)進(jìn)行有效干預(yù)，不僅能夠減少糖尿病的發(fā)病率，且能夠增加患者信心。在臨床觀察指標(biāo)評(píng)價(jià)方面，本研究觀察了糖脂代謝、體脂改變情況，在改善糖代謝（FBG，2 hPG，HbA1C）和TG 的評(píng)價(jià)上，隨訪48 周后，本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)優(yōu)化治療方案組相對(duì)生活方式干預(yù)組均下降，兩者相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示了中醫(yī)優(yōu)化方案可明顯改善糖代謝，具有良好都臨床獲益性。其潛在的機(jī)制可能與中醫(yī)優(yōu)化方案可以通過多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)患者體內(nèi)糖脂代謝情況，充分體現(xiàn)中醫(yī)藥辨證論治，個(gè)體化治療的優(yōu)越性，且安全性高，顯著提高了臨床療效，使患者生活質(zhì)量得到明顯提高。本研究結(jié)果顯示，盡管中醫(yī)優(yōu)化治療組TC、BMI降低的水平尚未到達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其降低TC、BMI的趨勢(shì)良好。分析其原因可能與本隊(duì)列研究樣本量偏小，檢驗(yàn)效能低，觀察時(shí)間過短，不足以發(fā)現(xiàn)2 組疾病進(jìn)展情況的差異有關(guān)。

在對(duì)糖尿病前期患者治療措施干預(yù)中，將脾癉理論應(yīng)用于治療中[14-16]，給予個(gè)體化的治療方案，期間遵循清熱化濕、疏肝解郁、健脾化濕、益氣養(yǎng)陰等治療原則[17]，對(duì)應(yīng)糖尿病前期患者予以半夏瀉心湯、四逆散、六君子湯、七味白術(shù)散等中醫(yī)辨證治療干預(yù)，并聯(lián)合中成藥、針刺等辨證治療，達(dá)到內(nèi)外同治的目的，充分體現(xiàn)中醫(yī)“簡(jiǎn)、便、驗(yàn)、廉”之優(yōu)勢(shì)。之所以稱上述治療方法為治療方案，是因?yàn)檫@一治療組合，體現(xiàn)了在臨床治療疾病時(shí)，我們更加強(qiáng)調(diào)綜合治療的模式。和以往單一治法相比，如單純中藥湯劑口服、單純針灸治療等，該方案充分發(fā)揮了各種不同治療手段的優(yōu)勢(shì)和中醫(yī)辨證論治的基本原則，將他們有機(jī)地整合在一起，臨床療效更加突出。本研究通過對(duì)暴露組人群的中醫(yī)辨證分型頻次統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，氣陰兩虛證和濕熱蘊(yùn)脾證的患者達(dá)60%，這可能與深圳長(zhǎng)年有夏無冬、氣候溫?zé)岢睗褚约氨镜厝孙嬍沉?xí)慣或生活工作壓力大等因素有關(guān)，脾氣虧虛，脾陰不足，內(nèi)熱而生，形成氣陰兩虛證或濕熱蘊(yùn)脾證，故在治療上應(yīng)該考慮這些因素，做到“因時(shí)、因地、因人制宜”。如氣陰兩虛證的患者，中成藥選用津力達(dá)顆粒。津力達(dá)顆粒[18-19]是在“運(yùn)脾法”治則指導(dǎo)下組方而成的，調(diào)理陰陽氣血、調(diào)節(jié)氣機(jī)氣化，兼顧養(yǎng)脾陰、清脾熱、溫脾陽、升脾清、化脾濕及通脾絡(luò)等，使脾氣旺而運(yùn)化健，脾陰足而精自生。

本研究已獲得良好初步結(jié)果，但也存在不足。國內(nèi)外眾多研究表明，在糖尿病前期階段，胰島素抵抗、胰島素敏感性下降及β 細(xì)胞功能缺陷已存在[20-21]，而這些生理病理的改變，則會(huì)導(dǎo)致糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病。本研究對(duì)空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、β 細(xì)胞分泌功能等相關(guān)指標(biāo)尚未觀察，不能夠評(píng)估中醫(yī)優(yōu)化方案對(duì)改善胰島素抵抗、保護(hù)β 細(xì)胞等作用。此外，糖尿病前期是一個(gè)病情不穩(wěn)定的臨床階段，為保證試驗(yàn)的可信度，觀察時(shí)間一般較長(zhǎng)，國際上臨床試驗(yàn)干預(yù)期普遍在3 年以上，而本試驗(yàn)中最長(zhǎng)的干預(yù)期僅為48 周，應(yīng)通過更長(zhǎng)時(shí)間的觀察進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)。本隊(duì)列研究?jī)H選取了福田區(qū)的患者，首先存在患者人群覆蓋面不夠廣的問題，這對(duì)研究結(jié)果也會(huì)產(chǎn)生一定影響。其次納入人員的年齡基線在48 歲左右，這與以往的研究相比，人群較為年輕，這可能與深圳人口特點(diǎn)有關(guān)。故今后需要開展更大樣本、更長(zhǎng)周期、更多中心的前瞻性隊(duì)列研究，為進(jìn)一步深入研究中醫(yī)優(yōu)化方案防治糖尿病前期提供更充分的證據(jù)。