陳曉鷗， 洛松它西， 四朗嘎松， 趙 耕,3△

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院， 天津 300193；2.西藏自治區(qū)昌都市藏醫(yī)院，西藏 昌都 854000；3.天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀念醫(yī)院， 天津 300070)

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是指病因未明、以有慢性滑膜炎癥為主要表現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病。RA發(fā)病率高、致殘率高，并可累及多器官而引發(fā)系統(tǒng)性疾病[1]。其病理特征是對稱性、多關(guān)節(jié)能侵襲到手、足小關(guān)節(jié)的炎癥，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)的畸形，進一步發(fā)展最終可導(dǎo)致功能喪失。據(jù)統(tǒng)計，中國大陸地區(qū)RA發(fā)病率為0.42%，相當于500萬人。就性別而言，女性發(fā)病率較高，男女比率大約為1∶4[2]。目前西醫(yī)對RA的病因和病理尚未明確。

脈瀉療法是一種極具藏醫(yī)特色的療法，距今已有三千多年的歷史，它是通過服用多種有收斂作用、擴張血管作用以及利尿作用的方劑，將沉積于深處的沉疴久病經(jīng)各毛細血管送至尿液，再通過尿道排出體外的一種治療方法。藏醫(yī)脈瀉療法對RA具有較好的療效，但其作用機制尚不明了。目前的研究顯示，腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素(10IL-10)以及白細胞介素17(IL-17)等細胞因子在類風濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)破壞和并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程中，起到了至關(guān)重要的作用[3]。因此，本研究對RA患者采用脈瀉療法治療，并對RA相關(guān)細胞因子產(chǎn)生的影響進行了臨床觀察。該研究由西藏自治區(qū)藏醫(yī)院倫理委員會審核通過，批號QZYY2019-IRBPJ-11。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月到2019年12月昌都市藏醫(yī)院藏醫(yī)特色科90例RA住院患者為觀察對象，其中男性21例，女性69例，年齡25～70歲，平均年齡(48.1±13.9)歲，病程2～18年，平均病程(7.5±1.3)年，參與研究患者均簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 西醫(yī)診斷標準

符合1987年美國國家風濕病學(xué)會修訂的《類風濕關(guān)節(jié)炎分類標準》[4]：晨僵發(fā)作至少1 h(≥6周)；有3個或3個以上的關(guān)節(jié)區(qū)有關(guān)節(jié)炎(≥6周)；有腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)炎(≥6周)；存在對稱性關(guān)節(jié)炎癥狀(≥6周)；可見皮下結(jié)節(jié)；手X線發(fā)生改變；類風濕因子顯示陽性；有上述7項癥狀和/或體征中的4項者，可診斷為RA。

1.3 藏醫(yī)辨證標準

按《醫(yī)學(xué)四續(xù)》[5]之痹病章節(jié)制定辨證標準：久待惡寒，腰髖刺痛，肌肉消瘦，肌膚酸楚，倦怠無力，易汗，筋強硬，骨疼痛，動則疼痛加劇甚則失聲怪叫，小便赤，脈細數(shù)。

1.4 納入標準

年齡25～70歲；既往有治療史，即發(fā)病2周內(nèi)未接受任何治療或曾接受治療，但目前停藥及治療達2周以上。

1.5 排除標準

體質(zhì)虛弱者、糖尿病患者、外傷者；孕婦、遺精、尿濁以及與性功能減退者；其他如肝功能不全、腎功能不全及心腦血管疾病較嚴重者。

2 方法

2.1 治療方法

對RA患者采用藏醫(yī)脈瀉治療。脈瀉前準備：早上服用二十五味大湯丸(角茴香、紫菀花、訶子、藏木香、骨碎補、芫荽、木香、石榴子、水柏枝、烏奴龍膽、毛訶子、紅花、豆寇、綠絨蒿、木瓜、秦艽花、兔耳草、獐牙菜、波棱瓜子、渣馴膏、豬血粉、榜嘎、余甘子、甘青、青蘭巴夏嘎，西藏自治區(qū)藏藥廠，國藥準字Z54020063)2丸，中午服用二十五味驢血丸(生等膏、檀香、毛訶子、秦皮、石灰華、蓮座虎耳草、余甘子、丁香、訶子、降香、人工麝香、豆蔻、乳香、木棉花、西紅花、龍膽草、巴夏嘎、肉豆蔻、草果、黃葵子、寬筋藤、決明子、翼首草、驢血、人工牛黃，西藏甘露藏藥股份有限公司，國藥準字Z54020070)3丸；晚上服用三果湯散(余甘子、訶子、毛訶子，西藏金珠雅礱藏藥有限責任公司，國藥準字Z20023284)1袋，服用5 d以上。對有腎病而尿路扭曲、阻塞、打結(jié)的患者，應(yīng)首先疏通泌尿脈管及尿道，并配合服用八味雪蛙丸(洋刀豆、螃蟹殼、溪中碎云母、冬葵子、小豆蔻、蒲桃、雪蛙肉、扎庫休，藏糖為引，自制)3～5丸；脈瀉前還需藥浴，以五味甘露湯藥浴(麻黃、刺柏、大籽蒿、烈香杜鵑、水柏枝，西藏昌都藏藥廠，國藥準字Z20023200)共3 d，每天3次，每次約20 min，每次間隔2 h，根據(jù)患者的體質(zhì)以及對溫度的敏感度，水溫控制在38 ℃～42 ℃，并在每次藥浴后使用酥油涂擦按摩全身(腹部除外)；脈瀉治療：在藥浴第3天的下午三點開始服用花椒、冬葵果湯，以便開通脈竅；五點服用四味清道劑散3 g，即敦盛草、螃蟹殼、白豆蔻、冬葵子共研末，用涼開水送服，可以幫助迅速攻破病邪；七點服用五味引發(fā)劑散3 g，即丁香、冬葵子、朱砂、螃蟹、硇砂共研末，用涼開水送服；九點、十一點、凌晨一點、五點、七點、九點均服用十一味南杰斯瀉丸(斑蝥、滑石、翼首草、藏麝香、紅花、刺柏、白硇砂、露蕊烏頭、白狼毒、石蓮姜、小佐臺，自制)5～6丸；凌晨三點服用五味引發(fā)劑散(丁香、冬葵子、朱砂、螃蟹殼、硇砂，自制)3 g；脈瀉后調(diào)理：在脈瀉治療后出現(xiàn)寒性表現(xiàn)的患者，可逐步令其進食諸如肥羊肉湯、熱粥等熱性食物進行調(diào)養(yǎng)；如在脈瀉治療后出現(xiàn)熱性表現(xiàn)的患者，可逐步令其進食諸如涼開水、淡味面粥、瘦肉湯等涼性食物進行調(diào)養(yǎng)，在脈瀉治療的調(diào)養(yǎng)期間應(yīng)令患者勿受寒冷，15 d內(nèi)均需特別注意飲食起居，大約4周為1個療程[3,6]。

2.2 觀察指標

2.2.1 臨床癥狀及體征變化 在RA患者受試前后分別記錄患者疼痛評價、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、雙手平均握力。

2.2.2 實驗室相關(guān)指標 包括C-反應(yīng)蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)、血沉(ESR)。

2.2.3 血清細胞因子含量變化 包括TNF-α、IL-2、IL-10、IL-17。

2.3 檢測方法

對RA患者進行每人抽5 ml全血，以2500 r/min離心20 min(TD4K臺式實驗室血型血清離心機，上海趙迪生物科技有限公司)，將血清在-20 ℃條件下保存?zhèn)溆?。CRP和RF采用的測試方法均為免疫比濁法，ESR采用的測試方法為魏氏法。TNF-α、IL-2、IL-10、IL-17的含量測定采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法，所用的試劑盒由浙江聯(lián)碩生物科技有限公司提供(AMEKO：AE90301Hu，AE90231Hu，AE90224Hu，AE90241Hu)。

2.4 判定標準

根據(jù)衛(wèi)生部所制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]進行評價。顯效:患者治療后主要癥狀及體征整體改善率≥75%，CRP和ESR恢復(fù)正?；蚪咏；蛎黠@改善;進步:患者治療后主要癥狀及體征整體改善率≥50%，CRP和ESR均有改善;有效:患者治療后主要癥狀及體征整體改善率≥30%，CRP和ESR有改善或無改善;無效:患者治療后主要癥狀及體征整體改善率<30%，CRP和ESR無改善。主要癥狀、體征是指晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、患者疼痛評價、雙手平均握力、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)等5項；整體改善率是指以上5項指標改善百分率的平均值：改善百分率=(治療前值-治療后值)/治療前值。雙手平均握力測定采用水銀血壓計法測定握力；關(guān)節(jié)疼痛評定采取VAS評分：0分表示關(guān)節(jié)無疼痛；1～3分表示關(guān)節(jié)僅有輕微疼痛；4～6分表示關(guān)節(jié)明顯疼痛但可耐受；7～10分表示關(guān)節(jié)有劇烈疼痛且超出可以忍受的程度?？傆行?(顯效+進步+有效)/總例數(shù)×100%。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 治療后總體療效

表1示，共有90例類風濕關(guān)節(jié)炎患者，其中顯效15例，進步32例，有效35例，無效8例，總有效率91.1%。

表1 治療前后癥狀改善情況比較(分，

3.2 治療前后臨床癥狀及體征變化

經(jīng)脈瀉治療4周后，RA患者臨床癥狀及體征均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，其疼痛評價、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、雙手平均握力和晨僵時間方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3.3 治療前后RF、CRP及ESR水平比較

表2示，治療4周后RA患者RF、CRP及ESR水平均較治療前降低，且CRP及ESR的水平下降明顯，與脈瀉治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 治療前后ESR、CRP與RF水平比較

3.4 治療前后TNF-α、IL-2、IL-10、IL-17水平比較

表3示，脈瀉治療4周后，RA患者的血清中TNF-α、IL-17、IL-2水平較治療前均降低，IL-10水平較治療前升高，其中IL-2、IL-10、TNF-α改變顯著，與脈瀉治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 治療前后IL-2、IL-10、IL-17與TNF-α水平比較

3.5 治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)3例，尿潛血陽性3例，腎功能異常、心電圖異常及頭暈患者各1例。

3 討論

類風濕關(guān)節(jié)炎可見于任何年齡，以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為其主要臨床表現(xiàn)[8]，全球發(fā)病率為0.5%～1%[9]，隨著病程延長，所造成的功能受限和殘疾發(fā)生率也相應(yīng)升高[10]。類風濕關(guān)節(jié)炎的治療目標是達到疾病的改善、緩解或降低疾病的活動度，最終目的是控制病情，降低致殘率，提高患者的生活質(zhì)量。目前西藥對類風濕關(guān)節(jié)炎的治療尚不理想，且常伴有不同程度的副作用。

類風濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織及滑膜液中存有大量的細胞因子(如TNF-α、IL-2、IL-10、IL-17等)，這些細胞因子在引起類風濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)破壞、相關(guān)炎癥及并發(fā)癥中起重要作用。在類風濕關(guān)節(jié)炎患者的血清及關(guān)節(jié)滑膜液中，平衡往Thl細胞和Thl7細胞偏斜，即可導(dǎo)致由Thl細胞分泌的IFN-γ、IL-2以及Th-17細胞分泌的TNF-α、IL-17等炎性細胞因子水平升高；同時由Treg細胞和Th2細胞分泌的抗炎細胞因子，如IL-4、IL-10及IL-35等具有抑制性的細胞因子水平減低[11]。因此，Thl7/Treg、Th1/Th2細胞間的平衡與失衡和疾病的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸有密切的相關(guān)性。

TNF-α的水平與關(guān)節(jié)炎的嚴重影響程度之間呈正顯著相關(guān)，可增加滑膜及內(nèi)皮細胞中成纖維細胞生長因子的釋放，還可以促進巨噬細胞、滑膜細胞、成纖細胞和軟骨細胞產(chǎn)生IL-1、IL-8等炎性細胞因子，從而使白細胞向關(guān)節(jié)腔內(nèi)匯集，加重了組織的損傷[12]。TNF-α和IL-1在多數(shù)情況下表現(xiàn)為協(xié)同性生物學(xué)效應(yīng)，是炎癥、組織損傷及免疫反應(yīng)的主要介質(zhì)，在RA的發(fā)病機制中占有重要地位。IL-2可誘導(dǎo)NK細胞、T淋巴細胞等殺傷細胞的分化，使之產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α等細胞因子，所以可通過減少血清IL-2的含量改善和治療RA[13]。IL-17 是另外一種與炎癥疾病有關(guān)的促炎細胞因子，在患者發(fā)病期間，可見外周血中的Th17細胞比率明顯增高[14]，并且與TNF-α及IL-1一同在誘導(dǎo)細胞因子的表達以及骨關(guān)節(jié)病變中具有協(xié)同增強效應(yīng)[15]，從而致使RA炎癥進一步發(fā)展。IL-10則主要是由Th2細胞產(chǎn)生，它可以往下調(diào)節(jié)巨噬細胞的抗原提呈功能，具有一定的免疫抑制作用和抗炎作用。研究顯示，IL-10可通過抑制致炎因子的產(chǎn)生來減少淋巴細胞向病變關(guān)節(jié)的遷移，從而可抑制TNF-α和IL-1的作用[16]，達到對軟骨細胞的保護作用。

藏醫(yī)脈瀉療法也可稱為利尿療法，臨床觀察發(fā)現(xiàn)其對類風濕關(guān)節(jié)炎有較好的療效。脈瀉療法可分為四步分別進行，首先是脈瀉前準備，給予患者服用收斂藥物，可將擴散的病邪收攏到一起，令患者早上服用二十五味大湯散，以初步調(diào)和隆、培根和赤巴；在中午時改為服用二十五味驢血丸，可以除濕、祛風及干黃水；在晚上則讓患者服用三果湯以調(diào)和氣血并清除內(nèi)熱，3個時段的藥物不可混淆。對于患有尿路梗阻、扭曲及結(jié)節(jié)等相關(guān)腎臟疾病的患者可以加服八味雪蛙丸，達到疏通尿路經(jīng)絡(luò)和尿道的作用。其次是脈瀉治療前進行藥浴，可以通過藥浴發(fā)汗和緩解癥狀和炎性反應(yīng)，從而達到軟化結(jié)締組織、凈化血液、消除滑膜水腫以及逐步恢復(fù)關(guān)節(jié)功能的作用，一般選用五味甘露湯用以活血化瘀、清熱解毒、補腎強腰、利濕通絡(luò)，并可改善四肢的僵硬痙攣。藥浴后用酥油涂擦按摩全身(腹部除外)，加強疏通經(jīng)絡(luò)、流通氣血的作用。隨后開始正式進行脈瀉治療，令脈竅開通，速破病邪。在藥浴的第3天內(nèi)服花椒、冬葵果湯劑使諸脈竅開通；服用四味清道劑散幫助快速攻破病邪，服用五味引發(fā)劑散以引邪外出，服用十一味南杰斯瀉丸以破血消癓、消積散結(jié)及活血化瘀；再次服用五味引發(fā)劑散，以進一步促進尿道和血管擴散，將隱藏在內(nèi)的病邪引發(fā)出來。在以上藥物的綜合作用下，可見患者有周身麻木、疼痛，尤其在患病部位表現(xiàn)更加明顯，同時伴下腹部有灼熱感、前陰瘙癢、發(fā)脹、發(fā)熱、黃水從尿道中一點點地不斷流出，從而起到祛除黃水、改善癥狀的效果。最后是脈瀉治療后調(diào)理，通過進一步對飲食和起居的調(diào)理，達到最終的治療目的[6]。

有研究表明，二十五味驢血丸可以顯著降低膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中的IL-17A含量，通過調(diào)節(jié)Th17/Treg細胞之間的平衡達到治療RA的目的[17]。三果湯能有效抑制小鼠的炎性介質(zhì)TNF-α分泌，與非甾體抗炎藥進行對比有很好的抗炎作用[18]。由此可見，完整系統(tǒng)的脈瀉治療可影響RA相關(guān)的細胞因子，從而發(fā)揮一定的抗炎作用，降低關(guān)節(jié)炎發(fā)病的嚴重程度，對過度的免疫反應(yīng)有抑制作用，對軟骨細胞能達到保護作用。而此類相關(guān)細胞因子水平的改變，可能為藏醫(yī)脈瀉療法改善RA癥狀的內(nèi)在因素。

在脈瀉治療的諸多藥物中，斑蝥的研究資料較多，小鼠急性實驗中心肌纖維出現(xiàn)明顯濁腫，肝細胞可見濁腫、脂變，肺脾出現(xiàn)瘀血，并可見小范圍出血，腎小管上皮也可見濁腫。內(nèi)服出現(xiàn)中毒者，臨床表現(xiàn)為口、咽部有燒灼感，伴有惡心嘔吐或嘔血絲、血塊，同時有腹部絞痛等劇烈的不適反應(yīng)，并出現(xiàn)不同程度的血尿及中毒性腎炎癥狀，但大多數(shù)患者經(jīng)過及時且有效的救治后均可恢復(fù)。在本研究中，有幾例患者出現(xiàn)惡心嘔吐、尿潛血陽性以及腎功能異常，很可能與斑蝥的使用有關(guān)。其他的不良反應(yīng)還包括頭暈、心電圖改變，這可能與藥物治療中對心腦血管的影響有關(guān)，但需進一步研究和證實。本研究所出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較輕微，多可自行恢復(fù)。

本研究探討了藏醫(yī)脈瀉療法在治療RA中對相關(guān)細胞因子TNF-α、IL-2、IL-10、IL-17的影響，顯示出藏醫(yī)脈瀉療法可通過對相關(guān)細胞因子的調(diào)節(jié)而使RA得以改善，從細胞因子層面解釋了藏醫(yī)脈瀉療法治療RA的治療機制。為進一步探討藏醫(yī)脈瀉療法的治療機制，并為在臨床中發(fā)揮更大的治療作用，提供了基礎(chǔ)研究結(jié)果。同時本研究由于收集病例較少、樣本量不足、缺乏對照組研究，使得研究結(jié)果存在一定的局限性。

綜上所述，藏醫(yī)脈瀉療法治療RA的臨床療效滿意，對患者的臨床癥狀、體征和實驗室指標均有明顯的改善作用。同時在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)也比較輕微，患者有較好的耐受性，可見藏醫(yī)脈瀉療法值得臨床推廣用于治療RA。但由于本研究樣本量較小，故仍需進一步深入研究。