陳 瑤， 袁宏勛， 葉 暉， 張學(xué)智△， 劉 宇

(1.北京大學(xué)國際醫(yī)院， 北京 102206； 2.北京大學(xué)第一醫(yī)院， 北京 100034)

隨著幽門螺桿菌(H.pylori)治療的廣泛開展，其耐藥性增加，根除率逐漸降低，難治性H.pylori感染是臨床醫(yī)生關(guān)注的重要問題。中醫(yī)藥可以增強(qiáng)抗生素抗菌活性，提高H.pylori根除率,減少藥物不良反應(yīng)，是H.pylori感染根治失敗患者的新選擇[1-2]。H.pylori根治失敗患者可能有特殊的免疫狀態(tài)、基因型等“體質(zhì)”分布特征，感染H.pylori后的證型轉(zhuǎn)化也會不同[3-4]。辨證論治是中醫(yī)的核心，研究H.pylori根治失敗患者的證型分布規(guī)律，可為難治性H.pylori感染的中醫(yī)治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更好的指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究對象為2018年10月至2019年9月就診于北京大學(xué)國際醫(yī)院中醫(yī)科及北京大學(xué)第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科的H. pylori感染患者546例，其中首治患者463例，既往根除失敗者83例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)證型分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《全國中西醫(yī)整合治療幽門螺桿菌相關(guān)“病-證”共識》[5]：(1)脾胃濕熱證。主癥：上腹痞滿或疼痛；口干或口苦。次證：口干不欲飲水;食欲減退;惡心或嘔吐;小便黃，舌紅苔黃厚膩；(2)脾胃虛弱(虛寒)證。主癥：上腹隱痛或痞滿;喜溫喜按。次證：口吐清水;食欲減退;疲乏;手足不溫;大便溏瀉。舌象：舌淡邊有齒痕，苔白；(3)寒熱錯雜證：主癥：上腹痞滿或疼痛，遇冷加重;口干或口苦。次證：食欲減退;惡心或嘔吐;腸鳴;大便溏泄，舌淡苔黃。證型確定:主癥必備，次癥≥2項，同時結(jié)合參考舌脈象及臨床檢查，由兩名中醫(yī)醫(yī)師判定。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[6]：13C/14C呼氣試驗(yàn)、快速尿素酶試驗(yàn)任何1項檢測陽性，可證實(shí)H. pylori現(xiàn)癥感染。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

近半月經(jīng)13C/14C呼氣試驗(yàn)、快速尿素酶試驗(yàn)任何一項檢測證實(shí)H. pylori感染;近1年按指南推薦鉍劑四聯(lián)療法治療失敗≥1次或H. pylori感染首治患者;除外惡性腫瘤病變;近半年內(nèi)進(jìn)行過胃鏡檢查;年齡在18～70歲，性別不限;患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

未接受過規(guī)范治療的根除失敗者;有胃部手術(shù)史;萎縮性舌炎、舌淀粉樣變、舌扁桃體肥大等舌局部疾病及患有腦中風(fēng)等疾病影響舌象觀察者;合并影響研究評價的嚴(yán)重疾病，如嚴(yán)重的肝病、心臟病、腎臟病、惡性腫瘤及酒精中毒疾患;患者不能正確表達(dá)主觀感受且不能合作者。

1.5 研究方法

調(diào)查表主要包括基本資料、H. pylori感染治療史、證型分類、舌象分類4個部分?；举Y料包括性別、年齡、胃鏡診斷、腫瘤家族史等；證型參照《全國中西醫(yī)整合治療幽門螺桿菌相關(guān)“病-證”共識》[5]，分為脾胃濕熱證、脾胃虛弱(寒)證、寒熱錯雜證3種證型。舌象標(biāo)準(zhǔn)的制訂參照《中醫(yī)診斷學(xué)》和《中醫(yī)舌診圖譜(中英文對照)》[7]，并將臨床典型舌診圖片做成舌診模板彩印成冊，內(nèi)容包括舌色、舌苔2部分。舌色包括紅舌、淡白舌、淡紅舌、紫舌、絳舌5類，舌苔包括薄白苔、薄黃苔、黃膩苔、白膩苔、少(剝脫)苔5類。

按照就診順序納入H. pylori感染患者546例，由中醫(yī)師對納入患者進(jìn)行問診及舌象采集并填寫調(diào)查表。其中既往治療失敗者直接納入失敗組，首治者給予標(biāo)準(zhǔn)治療14 d后復(fù)查13C-呼氣試驗(yàn)，陰性者納入成功組，陽性者納入失敗組。以失敗組為基準(zhǔn)進(jìn)行匹配，比較匹配后2組中醫(yī)證型及舌象分布情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

傾向評分匹配(propensity score matching，PSM)利用SPSS的PSM擴(kuò)展程序?qū)崿F(xiàn)，以是否首治成功為因變量，以年齡、性別、疾病種類、家族史為自變量，構(gòu)建logistic回歸模型，按1∶1比例匹配失敗組與成功組，卡鉗值取0.02，匹配后以標(biāo)準(zhǔn)化差異值評價匹配效果，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)差異絕對值<0.1時，認(rèn)為組間變量的均衡性較好，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

圖1示，在546例入選患者中，失敗組納入158例，成功組納入386例，2例首治患者未完成治療退出研究。失敗組158例患者中男61例，女97例，平均年齡(48±12)歲，其中慢性非萎縮性胃炎88例，慢性萎縮性胃炎52例，消化性潰瘍18例，24例患者有胃癌或食道癌家族史。

圖1 失敗組各年齡段人數(shù)分布比較

表1示，以失敗組為基準(zhǔn)組進(jìn)行匹配，2組共158對匹配成功，匹配后2組年齡、性別、疾病類型、家族史等一般資料基線相同，具有可比性。

表1 兩組匹配前一般資料比較(匹配前)[例(%)]

2.2 2組匹配后證型分布對比

表2示，失敗組脾胃濕熱證24例，脾胃虛弱(虛寒)證50例，寒熱錯雜證84例，脾胃濕熱證占比15.2%。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，2組證型分布比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=34.9，P=0.000)。

表2 2組證型分布比較(匹配后)

2.3 2組匹配后舌象分布比較

表3示，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，2組舌質(zhì)分布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.119，P=0.538)；表4示，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，2組舌苔分布比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=47.9，P=0.000)。失敗組紅舌(紅+絳紅)占比69%，膩苔(白膩+黃膩)占比61%，白苔(薄白+白膩)占比79%。

表3 2組舌質(zhì)分布比較(匹配后)

表4 2組舌苔分布比較(匹配后)

3 討論

H.pylori感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤等多種上消化道疾病密切相關(guān)，因此根除H.pylori意義重大[6]。近年來，H.pylori對抗生素耐藥性逐年增加，根除率逐漸降低，部分患者按照指南治療仍反復(fù)失敗[1]。中醫(yī)藥可以增強(qiáng)抗生素抗菌活性，提高H.pylori根除率，減少藥物不良反應(yīng)，是H.pylori感染根治失敗患者的新選擇[1-2]。本研究目的在于探討H.pylori感染根治失敗的影響因素及失敗患者中醫(yī)證型及舌象分布規(guī)律，指導(dǎo)臨床辨證施治及個體化治療。

本研究結(jié)果顯示，性別、年齡、疾病類型是影響H.pylori根除率的因素。女性、中老年人、慢性萎縮性胃炎患者H.pylori根除治療更容易失敗，國內(nèi)外也有類似的報道[8-9]。有研究顯示，疾病種類和疾病的進(jìn)展階段對根除率均有影響，十二指腸潰瘍患者H.pylori根除率高于非潰瘍性消化不良，在潰瘍活動期根除治療能顯著提高根除率[10-12]?？股啬退幨菍?dǎo)致H.pylori根除治療失敗的主要原因。治療H.pylori感染的常用藥物甲硝唑、左氧氟沙星、克拉霉素也是臨床治療婦科及泌尿系感染的常用藥物，女性患者多并發(fā)婦科、泌尿系感染，使用這些藥物的幾率增大，更容易產(chǎn)生耐藥[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori對左氧氟沙星和克拉霉素的耐藥率隨年齡增加而增長，中老年人多合并其他疾病，應(yīng)用抗生素的機(jī)會增加，這可能是中老年人容易根治失敗的原因[14]。

本研究顯示，H.pylori感染根治失敗患者以寒熱錯雜證及脾胃虛弱證多見，舌象以紅舌、白苔、膩苔多見，其中白苔比例明顯高于黃苔。紅舌主熱證或虛熱證，舌質(zhì)紅者胃黏膜急性炎癥細(xì)胞浸潤程度明顯高于舌質(zhì)紫暗、舌質(zhì)淡白者[15-16]。H.pylori感染患者舌質(zhì)以紅舌多見，可能與胃黏膜活動性炎癥相關(guān)[17]。白苔在陽虛與寒證中出現(xiàn)的比例最高，與濕、痰、氣虛也有一定相關(guān)性[18]。我們既往的研究提示，與H.pylori感染根治失敗患者不同，H.pylori感染相關(guān)胃病患者中黃苔比例高于白苔[19-21]。抗生素藥性偏于“寒涼”，H.pylori感染根治失敗患者長期應(yīng)用抗生素及清熱解毒藥物損傷脾胃，無力祛邪，形成脾胃虛弱證或虛實(shí)夾雜證，虛寒證比例增高，白苔比例高于黃苔。現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)，H.pylori根除失敗患者血清白介素-4(IL-4)的水平，與成功根除H.pylori的患者或未治療的H.pylori患者相比明顯降低[22]。宿主自身的體質(zhì)情況、免疫狀態(tài)會對疾病的易感性、預(yù)后產(chǎn)生重要影響。H.pylori根除失敗患者正虛邪微，應(yīng)以扶正為主、祛邪為輔，通過對機(jī)體的整體調(diào)節(jié)提高自身免疫力及胃黏膜的防御能力，使之不利于H.pylori的定居及繁殖，為再次根除治療打下基礎(chǔ)[3]。

綜上所述，性別、年齡、疾病種類也是影響H.pylori根除率的因素，H.pylori根治失敗患者證型以寒熱錯雜證及脾胃虛弱證多見，舌象以紅舌、白苔、膩苔多見，與首治成功患者的中醫(yī)證型及舌象分布有差異。臨床應(yīng)辨證施治，不能唯脾胃濕熱論一味清熱化濕、損傷脾胃，影響根除率。