歐陽(yáng)敬中，朱瑞利，周艷召，王征征，陳 勛，周進(jìn)學(xué)，李慶軍

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 肝膽胰腺外科，鄭州 450000

1 病例資料

患者女性，70歲，因“間斷發(fā)熱1個(gè)月余，發(fā)現(xiàn)膽總管下端占位3 d”于2019年7月26日于本院就診?；颊?個(gè)月余前間斷發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃，持續(xù)對(duì)癥治療。3 d前至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查肝膽胰腺B超提示肝左葉膽管內(nèi)異常回聲，腹部增強(qiáng)CT提示膽總管下端占位。入院查體：全身皮膚黏膜無(wú)黃染，腹部平坦，未見(jiàn)胃腸型、蠕動(dòng)波，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝臟肋緣下未觸及，腹部未觸及包塊，Murphy征陰性，腹部叩診呈鼓音，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音4次/min。患者既往無(wú)基礎(chǔ)疾病及重大疾病病史。實(shí)驗(yàn)室檢查：TBil 13.3 μmol/L，DBil 10.2 μmol/L，IBil 3.6 μmol/L，ALT 137 U/L,AST 85 U/L，ALP 712 U/L，GGT 956 U/L。HBsAg陰性。異常糖鏈糖蛋白檢測(cè)結(jié)果異常。腫瘤標(biāo)志物：CEA、AFP、CA125均正常，CA19-9 78.79 U/ml。CT及磁共振胰膽管成像(MRCP)均提示膽總管下段狹窄，肝內(nèi)外膽管不同程度擴(kuò)張，膽囊壁厚，體積增大(圖1、2)。超聲示：肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，膽囊內(nèi)實(shí)性占位性病變(圖3)。2019年8月6日行膽總管切除+膽腸吻合+肝左外葉切除+膽囊切除+膽道鏡探查術(shù)。術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)肝左外葉萎縮，肝內(nèi)外膽管明顯擴(kuò)張，直至膽總管末端，肝總管直徑約3 cm，余肝臟未探及明顯病灶。膽囊外觀大小正常，色澤正常。依次切除膽囊、肝左外葉、膽總管中下段，送術(shù)中冰凍，結(jié)果提示：膽囊黏膜慢性炎癥，腺體局灶性增生；肝左外葉膽管腺瘤；膽總管腺上皮不典型增生。術(shù)后病理回報(bào)(圖4)：膽總管最大周徑4.5 cm，膽總管及肝左外葉膽管內(nèi)乳白色息肉樣增生物，符合高級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤；膽囊灶性腺上皮息肉樣增生。術(shù)后每3天復(fù)查1次肝功能，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等相關(guān)指標(biāo)均處于正常范圍內(nèi)。術(shù)后患者恢復(fù)良好，1周后出院。1個(gè)月后返院復(fù)查，行腹部增強(qiáng)CT檢查未見(jiàn)復(fù)發(fā)，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)均正常。后定期隨訪，現(xiàn)患者一般情況佳，生活質(zhì)量滿意。

注：肝左外葉膽管結(jié)構(gòu)紊亂，肝左外葉萎縮。圖1 腹部CT平掃檢查結(jié)果

注：肝內(nèi)外膽管不同程度擴(kuò)張，膽總管為著，最寬處約27 mm，膽總管下段呈鳥(niǎo)嘴樣狹窄。膽囊體積增大，腔內(nèi)可見(jiàn)39 mm×28 mm腫塊樣充盈缺損。圖2 MRCP檢查結(jié)果

注：膽囊內(nèi)實(shí)性占位性病變(箭頭所示)。圖3 膽囊超聲檢查結(jié)果

圖4 病理學(xué)檢查結(jié)果(HE染色，×100)

2 討論

膽管內(nèi)乳頭狀瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile duct，IPNB)是一種罕見(jiàn)的膽道系統(tǒng)疾病，通常發(fā)生在中老年男性，以膽管樹(shù)多個(gè)乳頭狀生長(zhǎng)的腺瘤為特征[1]。IPNB由Chen等[2]于2001年率先報(bào)道，一直以來(lái)被描述為各種不同的疾病實(shí)體，直到2010年，世界衛(wèi)生組織在“消化系統(tǒng)腫瘤分類(第4版)”中將其列為膽管癌的一種癌前病變，至此，IPNB被認(rèn)定為一種獨(dú)立的腫瘤實(shí)體[3]。IPNB通常無(wú)癥狀，當(dāng)發(fā)生膽道梗阻時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致腹痛、梗阻性黃疸等表現(xiàn)。胰腺分泌物反流、肝內(nèi)結(jié)石和華支睪吸蟲感染等因素引起的慢性膽管炎與IPNB的發(fā)生有關(guān)[4]。

目前，IPNB被分為3個(gè)組織學(xué)級(jí)別：IPNB伴低或中度上皮內(nèi)瘤變、IPNB伴高度上皮內(nèi)瘤變和IPNB伴侵襲性癌。伴上皮內(nèi)瘤變的IPNB被認(rèn)為是癌前病變，而伴有浸潤(rùn)性癌的IPNB則被認(rèn)為是惡性膽道系腫瘤[3]。不同組織學(xué)分類的IPNB，治療效果存在明顯差異。一項(xiàng)IPNB患者行手術(shù)切除的遠(yuǎn)期療效評(píng)估研究[5]發(fā)現(xiàn)，非浸潤(rùn)性患者的預(yù)后明顯好于伴有浸潤(rùn)性癌患者(中位生存期3064 d vs 1422 d，P<0.01)，早期診斷和術(shù)前評(píng)估腫瘤侵襲性是決定正確治療和改善預(yù)后的關(guān)鍵。該病術(shù)前明確診斷較為困難，B超、CT、MRI等影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)膽道腫瘤，但對(duì)腫瘤是否伴有浸潤(rùn)性一直缺少統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，相同的檢查在不同的研究中報(bào)道出的檢出率也有所差異，即使是膽道鏡檢查，也會(huì)因取材部位等因素導(dǎo)致誤診，影響后期手術(shù)指導(dǎo)[6-8]。

IPNB最準(zhǔn)確的診斷方式依舊是術(shù)后病理，病理分類方法多種多樣，有學(xué)者[9]根據(jù)腫瘤部位將IPNB簡(jiǎn)單分為肝內(nèi)、肝門和肝外3種類型，以此指導(dǎo)手術(shù)方式，但對(duì)IPNB的診斷、鑒別診斷和預(yù)后并無(wú)更多益處。根據(jù)腫瘤上皮形態(tài)學(xué)和黏蛋白核心蛋白免疫組化結(jié)果，IPNB被分為腸型、胃型、胰膽型和嗜酸細(xì)胞型等，其中胰膽型和腸型最常見(jiàn)，而胰膽管和胃型最常伴有侵襲性腺癌的發(fā)生[10]。Ying等[11]根據(jù)IPNB的形態(tài)學(xué)特征，提出了更詳細(xì)的七分法：Ⅰ型，上游導(dǎo)管型；Ⅱ型，典型型；Ⅲ型，淺表型；Ⅳ型，無(wú)腫塊型；Ⅴ型，肝內(nèi)囊腫型；Ⅵ型，肝外囊腫型；Ⅶ型，浸潤(rùn)型。研究發(fā)現(xiàn)，不分泌黏蛋白的IPNB主要表現(xiàn)為Ⅰ型，有黏蛋白分泌的IPNB(IPNB with mucin secretion，IPMN-B)主要表現(xiàn)為Ⅱ-Ⅶ型，而通常認(rèn)為IPMN-B預(yù)后要明顯好于前者。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)這7種類型中，Ⅲ型預(yù)后最差。因此，形態(tài)學(xué)分類在IPNB的預(yù)后預(yù)測(cè)中有一定價(jià)值，然而具體的分類標(biāo)準(zhǔn)尚待確定。是否能夠運(yùn)用影像學(xué)手段提前判斷腫瘤形態(tài)，以此指導(dǎo)相關(guān)治療的選擇尚需進(jìn)一步研究。

總結(jié)本例經(jīng)驗(yàn)：(1)患者術(shù)后常規(guī)病理示膽總管至肝左外葉膽管內(nèi)有乳白色息肉樣增生物，增生物形態(tài)符合高級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤表現(xiàn)，其沿膽管上皮浸潤(rùn)性生長(zhǎng)符合IPNB低度惡性的特點(diǎn)，肝左外葉膽管受侵導(dǎo)致膽管結(jié)構(gòu)紊亂，肝左外葉長(zhǎng)期慢性膽管阻塞，最終引起肝左外葉萎縮；(2)本病例特殊在肝內(nèi)外膽管呈現(xiàn)不同程度擴(kuò)張的梗阻表現(xiàn)，但TBil和DBil水平均不高，觀察術(shù)前MRCP，擴(kuò)張部位主要為膽總管及結(jié)構(gòu)紊亂的肝左外葉膽管，膽管明顯擴(kuò)張可能并不是因?yàn)楣Ｗ瑁荌PMN-B分泌大量黏蛋白所導(dǎo)致的膽管擴(kuò)張，膽總管下段并未出現(xiàn)明顯的梗阻，通過(guò)正常肝組織的代償，出現(xiàn)了膽管明顯擴(kuò)張伴肝左外葉萎縮而TBil、DBil和IBil水平均正常的現(xiàn)象。

目前，關(guān)于IPNB治療的報(bào)道多見(jiàn)于個(gè)例或臨床經(jīng)驗(yàn)文獻(xiàn)中，少有系統(tǒng)性臨床研究，尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療，其中，手術(shù)切除一直被認(rèn)為是IPNB的首選治療方案。Luvira等[5]研究顯示，148例IPNB行肝切除的患者mOS為1326 d，總生存期1年、3年、5年分別占比83.6%、64.4%和47%，血清CA19-9水平、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、是否完整切除是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素[5,12]，而糖黏連蛋白6的表達(dá)是影響患者預(yù)后的次要因素[12]。除了手術(shù)切除以外，近期也有文獻(xiàn)報(bào)道[13-15]不同的治療措施獲得了良好的治療效果或長(zhǎng)期的預(yù)后，例如超聲引導(dǎo)下膽管十二指腸造瘺術(shù)、姑息性氬等離子凝血術(shù)、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影導(dǎo)引下射頻消融術(shù)等。

IPNB具有惡變傾向，被視為膽管癌的癌前病變，惡變率約40%[16]。IPNB臨床病例資料較少，且往往為手術(shù)切除后病理確診，因此，在探索新的治療方式以及評(píng)價(jià)治療效果上依舊存在困難，且不同治療方式后患者的預(yù)后以及影響預(yù)后的因素也尚待進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：歐陽(yáng)敬中負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文；朱瑞利、周艷召、王征征、陳勛負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)并對(duì)文字的知識(shí)性內(nèi)容作批判性審閱；周進(jìn)學(xué)、李慶軍負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。