王麗蘋，何婷婷，崔延飛，王仲霞，朱 云，景 婧，孫永強(qiáng)，許文濤，余思邈，桑秀秀，田 淼，王立福，王睿林

1 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 中醫(yī)肝病科，北京 100039；2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 脾胃肝膽科，鄭州 450000

肝衰竭是由多種因素引起的嚴(yán)重肝損傷，導(dǎo)致肝臟合成、解毒、排泄及生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病(HE)、腹水等為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)，老年人器官功能退化，往往合并多種慢性疾病，如心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤等，多種臨床常用藥物聯(lián)合使用導(dǎo)致藥物性肝衰竭(drug-induced liver failure,DILF)臨床發(fā)病率顯著上升[2-4]。目前，針對(duì)老年DILF的報(bào)道較少，因此本研究通過(guò)對(duì)年齡≥60歲的DILF患者進(jìn)行分析，以了解老年DILF的疾病特點(diǎn)及用藥情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心2015年1月—2019年12月收治的年齡≥60歲的DILF患者臨床資料。DILF的診斷及療效判定參照《藥物性肝損傷診治指南》[5]和《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]，且RUCAM評(píng)分≥3分。排除：(1)合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、膽汁淤積性肝病、原發(fā)性肝癌；(2)合并遺傳、代謝及嚴(yán)重的免疫缺陷性疾??；(3)合并巨細(xì)胞病毒、EB病毒或皰疹病毒感染；(4)膽道梗阻(B超證實(shí))；(5)急性高血壓(特別是嚴(yán)重心臟疾病)；(6)合并嚴(yán)重精神疾病、消化道潰瘍及吸毒者。

1.2 臨床分型 參照《藥物性肝損傷診治指南》[5]臨床分型標(biāo)準(zhǔn)制定。(1)肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3倍正常值上限(ULN)，且R≥5；(2)膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；(3)混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

RUCAM量表根據(jù)評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級(jí)[6]。極可能：>8分；很可能：6～8分；可能：3～5分；不太可能：1～2分；可排除：≤0分。

根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度，肝衰竭分為4類：急性肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭(SALF)、慢加急性肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)[1]。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 所有患者入院后次日早晨空腹抽取外周肘靜脈血。采用邁瑞B(yǎng)C-5000全自動(dòng)血常規(guī)分析儀方法檢測(cè)血WBC、RBC、PLT、嗜酸性粒細(xì)胞峰值(EOS)。使用日本Olympus AU5400全自動(dòng)生物化學(xué)分析檢測(cè)血清ALT、AST、ALP、GGT、TBil、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血氨、PTA、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等指標(biāo)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈：臨床癥狀、體征完全消失，黃疸消退，肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常，PTA或INR恢復(fù)正常。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，HE消失，黃疸、腹水明顯消退；肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)(TBil降至正常值的20%以下，PTA>40%或INR<1.6)。無(wú)效：癥狀、體征無(wú)改善，肝功能、PTA指標(biāo)無(wú)明顯改善或加重，其中自動(dòng)出院判為無(wú)效。死亡：住院期間死亡。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2017056D。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入65例老年DILF患者，其中男17例(26.2%)，女48例(73.8%)，男女比例1∶2.82，平均(66.98±5.68)歲，其中60～64歲24例(36.9%)，65～69歲25例(38.5%)，70～74歲9例(13.8%)，75～79歲4例(6.2%)，80歲以上3例(4.6%)。

2.2 臨床類型及轉(zhuǎn)歸情況 依據(jù)肝衰竭病情進(jìn)展、嚴(yán)重程度進(jìn)行分型、分期[1]，其中ALF 12例(18.5%)，SALF 53例(81.5%)，兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較詳見表1；早期38例(58.5%)，中期19例(29.2%)，晚期8例(12.3%)。臨床分型中以膽汁淤積型多見(26/65，40%)，肝細(xì)胞損傷型22例(33.8%)，混合型17例(26.2%)。RUCAM評(píng)分分級(jí)結(jié)果為極可能2例(3.1%)，很可能24例(36.9%)，可能39例(60.0%)。65例老年DILF患者均采用內(nèi)科綜合治療，治愈/好轉(zhuǎn)26例(40.0%)，無(wú)效23例(35.4%)，死亡16例(24.6%)。

表1 65例DILF患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.3 治療有效組與治療無(wú)效組患者的臨床分型及并發(fā)癥情況 根據(jù)老年DILF的療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，治愈和好轉(zhuǎn)為治療有效組，共26例(40%)，平均(67.12±5.03)歲；無(wú)效和死亡為治療無(wú)效組，共39例(60%)，平均(66.90±6.13)歲。兩組臨床分型中均以膽汁淤積型多見；在并發(fā)癥方面，治療有效組胸腹水比例高于無(wú)效組，肝腎綜合征比例低于無(wú)效組，未合并HE比例高于無(wú)效組，合并HE 4期比例低于無(wú)效組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

表2 65例DILF患者臨床分型及并發(fā)癥比較

2.4 治療有效組與治療無(wú)效組患者的基礎(chǔ)疾病情況

65例老年DILF患者基礎(chǔ)疾病中以高血壓、糖尿病、冠心病、腫瘤以及膽道疾病(慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石)多見(表3)。

表3 65例DILF患者基礎(chǔ)疾病情況

2.5 導(dǎo)致DILF的藥物種類 傳統(tǒng)中藥是指在我國(guó)中醫(yī)等傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和使用的各種草藥及非草藥類的中藥材、飲片和中成藥。為避免因分類不科學(xué)而使中草藥占導(dǎo)致肝損傷藥物的比例異常，根據(jù)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[7]建議對(duì)導(dǎo)致肝損傷藥物進(jìn)行科學(xué)合理的分類。一級(jí)分類：將導(dǎo)致肝損傷藥物分為中草藥、化學(xué)物和生物制劑；二級(jí)分類：中草藥可按功效分為解表、清熱、補(bǔ)益等類別，對(duì)應(yīng)化學(xué)藥分為抗結(jié)核物、抗腫瘤藥物等；三級(jí)分類：將中草藥和化學(xué)藥的某一具體品種進(jìn)行對(duì)比。65例老年DILF患者的藥物使用情況詳見表4。

表4 65例老年DILF患者的藥物使用情況

3 討論

在我國(guó)不同類型肝衰竭病因中，HBV感染仍居首位，近年來(lái)報(bào)道我國(guó)藥物性肝損傷(DILI)的發(fā)病率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病[8]，且DILF的發(fā)病率亦呈上升趨勢(shì)[9]。在歐美等西方國(guó)家，對(duì)乙酰氨基酚是DILI和肝衰竭最常見的病因[10]；中草藥等保健及膳食補(bǔ)充類藥物是次常見的病因[11]。我國(guó)導(dǎo)致DILI的常見藥物依次為中草藥、抗生素類藥物(含抗結(jié)核藥)、心血管系統(tǒng)類藥物和非甾體類抗炎類藥物[12]。本研究中引起肝衰竭的藥物，化學(xué)類以心腦血管藥物(10.8%)為主，其次是降壓藥(9.2%)、抗生素(7.7%)；中藥類致肝衰竭共38例，包括中草藥15例(23.1%)、中成藥23例(35.4%)；生物制劑中以保健品多見(20.0%)。老年DILF可能與以下因素有關(guān)：(1)老年人因各臟器的組織結(jié)構(gòu)和生理功能均有不同程度的退行性改變，從而影響了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝以及排泄過(guò)程[13]。(2)可能與老年疾病特點(diǎn)有關(guān)，如隨著年齡的增長(zhǎng)，心、腦血管等慢性疾病的患病率增高。曾有文獻(xiàn)[14]報(bào)道糖尿病、高血壓、高齡、肝膽疾病、免疫功能失調(diào)等因素很可能使服藥者對(duì)藥物的易感性增高，更容易引起肝損傷。本研究結(jié)果與其相符。(3)可能與我國(guó)國(guó)情有關(guān)，多數(shù)人認(rèn)為中藥“純天然、無(wú)毒性”，但中草藥組成和用法相當(dāng)復(fù)雜，如中草藥品種混淆、炮制不當(dāng)、有害物質(zhì)污染等質(zhì)量相關(guān)因素，以及中西藥配伍、未辨證用藥、患者自身體質(zhì)等影響因素的復(fù)雜性，造成中草藥相關(guān)肝損傷。(4)部分患者偏信祖?zhèn)髅胤胶椭兴幈ｆI品，更增加了暴露的機(jī)會(huì)，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝衰竭[15]。

研究[16]發(fā)現(xiàn)DILF不同于病毒性、自身免疫性肝衰竭，DILF呈急性或亞急性肝衰竭表現(xiàn)，起病較急，病情重，進(jìn)展迅速，并發(fā)癥較多，治療難度大，預(yù)后差。在美國(guó)，DILI已成為ALF最常見的病因，約占60%[17]。在我國(guó)，DILI亦成為導(dǎo)致SALF原因的第1位(29.15%)，ALF原因的第3位(17.95%)[18]。本研究中ALF 12例(18.5%)，SALF 53例(81.5%)，SALF比例稍高于國(guó)內(nèi)范作鵬等[19](66.7%)和李娟等[20](52.6%)報(bào)道。

本研究中，最常見的并發(fā)癥為電解質(zhì)紊亂、胸水合并腹水以及HE，該結(jié)果與既往本院的報(bào)道[21]一致。治療無(wú)效組在感染方面多見于肺部感染(46.2%)，其次是腹膜炎(41.0%)，HE 27例(69.2%)，肝腎綜合征22例(56.4%)，消化道出血8例(20.5%)。HE及肝腎綜合征均為終末期肝衰竭的致命性并發(fā)癥，已有大量研究[22-23]表明這些并發(fā)癥的出現(xiàn)高度提示預(yù)后不良，病死率極高。通過(guò)電話隨訪本研究中自動(dòng)出院的23例患者均死亡。國(guó)內(nèi)外報(bào)道[24-25]DILF病死率為52%～77%。本研究顯示，治療無(wú)效率高達(dá)60%，且進(jìn)一步證實(shí)了HE、肝腎綜合征、消化道出血、感染等并發(fā)癥的發(fā)生與患者預(yù)后相關(guān)。

綜上所述，老年DILF起病急，主要表現(xiàn)為急性、亞急性肝衰竭，需加強(qiáng)大眾對(duì)藥物規(guī)范使用知識(shí)的普及，提高對(duì)中草藥、中成藥、保健品、心腦血管藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素等藥物管控，合理聯(lián)合用藥，避免藥物濫用、擅用；用藥過(guò)程需密切監(jiān)測(cè)肝功能相關(guān)指標(biāo)。DILF預(yù)后不佳，進(jìn)展快，治愈或好轉(zhuǎn)率低，臨床工作中需認(rèn)真采集用藥史，盡量早期診斷及干預(yù)治療，及時(shí)停用可疑藥物，積極防治并發(fā)癥，尤其DILF病程早期患者積極防治HE，維持水電解質(zhì)平衡，對(duì)改善預(yù)后具有積極意義。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王麗蘋、何婷婷負(fù)責(zé)提出研究選題，實(shí)施研究過(guò)程，起草論文，修訂論文，終審論文；崔延飛、王仲霞、朱云、景婧負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析，設(shè)計(jì)論文框架；孫永強(qiáng)、許文濤、余思邈、桑秀秀、田淼、王立福負(fù)責(zé)調(diào)研整理文獻(xiàn)，采集整理分析數(shù)據(jù)；王睿林負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)研究方案，技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)性支持。