趙 攀，董 漪，劉佳琦，高 雪，武藝偉，朱世殊，王麗旻，魏振滿

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 a.感染病醫(yī)學(xué)部，b.肝病醫(yī)學(xué)部，c.病理科，d.健康醫(yī)學(xué)科，北京 100039

HBV感染嚴重威脅公共健康，慢性乙型肝炎(CHB)可進展至肝硬化甚至肝癌，因此CHB的預(yù)防和治療具有重要意義[1-3]。據(jù)報道[4]，在5歲以下的兒童中，全球每年約有200萬新發(fā)HBV感染，多數(shù)為母嬰傳播。在母嬰傳播感染的兒童CHB患者中，絕大部分處于免疫耐受期[5]。對于這部分患者，目前國內(nèi)外指南均未提供治療建議。為了更好地管理兒童免疫耐受期CHB患者，本課題組前期開展了抗病毒治療的隨機對照臨床試驗[6]，本研究是對試驗中接受抗病毒治療兒童的后續(xù)隨訪。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本院2014年5月—2015年4月隨機對照臨床試驗納入的兒童免疫耐受期CHB患者46例，納入標準：(1)1～16歲初治患者；(2)血清HBsAg陽性且≥6個月，HBeAg陽性，抗-HBe陰性，HBV DNA>107IU/ml，ALT<60 U/L(正常值上限40 U/L)；(3)肝穿刺病理顯示無炎癥或輕微炎癥。排除標準：(1)經(jīng)治患者；(2)合并其他類型病毒性肝炎；(3)并發(fā)其他肝病，如自身免疫性肝病、藥物性肝炎、Wilson病等；(4)接受過肝移植；(5)合并肝腫瘤；(6)無法進行肝穿刺病理評估。其余試驗信息可參考已發(fā)表報道[6]。臨床試驗注冊號：ChiCTR-TRC-14004684。

1.2 研究方案 臨床試驗于治療第96周完成?？紤]到患者獲益和臨床實際情況，除達到停藥標準的患者外，其余患者仍繼續(xù)抗病毒治療，但抗病毒方案作相應(yīng)調(diào)整，由干擾素聯(lián)合拉米夫定更換為干擾素與恩替卡韋聯(lián)用或恩替卡韋單用。本研究設(shè)置6個隨訪時間點，分別為臨床試驗開始后第108、120、132、144、168、192周(圖1)。

圖1 研究流程圖

1.3 指標檢測 血清HBV DNA定量采用羅氏公司試劑及方法(Roche COBAS AmpliPrep)檢測，最低檢測下限值20 IU/ml。血清HBsAg定量采用羅氏公司試劑及方法(Roche COBAS HBsAgⅡ-Q)檢測，最低檢測下限值0.05 IU/ml。HBV耐藥檢測方法可參照前期報道[7]。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會批準，批號：2018010D。

2 結(jié)果

2.1 應(yīng)答情況 46例患者均完成隨訪。其中16例更換為干擾素與恩替卡韋聯(lián)用，11例更換為恩替卡韋單用，19例停藥(10例為HBsAg抗體轉(zhuǎn)換后停藥，9例未達到病毒學(xué)應(yīng)答停藥)。

2.2 各隨訪時間點主要指標陰轉(zhuǎn)情況 收集第108、120、132、144、168以及192周每個時間點主要隨訪指標的變化。第192周較96周相比，血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)增加3例，共計37例(80.4%)；血清HBeAg陰轉(zhuǎn)增加7例，HBeAg抗體轉(zhuǎn)換增加6例，總計分別為22例(47.8%)和21例(45.7%)；血清HBsAg陰轉(zhuǎn)例數(shù)無變化，仍為10例(21.7%)，但HBsAg抗體轉(zhuǎn)換增加3例，共計10例(21.7%)。詳細結(jié)果見表1。

表1 各隨訪時間點主要指標陰轉(zhuǎn)情況

2.3 安全性 本隨訪研究并未觀測到嚴重不良反應(yīng)，未發(fā)生因無法耐受治療而停藥情況。9例(19.6%)未達到病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA陰轉(zhuǎn))，在停藥后均出現(xiàn)了病毒學(xué)突破，且HBV DNA水平均反彈至106IU/ml以上，雖然ALT水平出現(xiàn)異常波動，但在第192周前均恢復(fù)正常(<40 U/L)；其中7例患者放棄治療但定期接受臨床監(jiān)測，1例更換為干擾素與恩替卡韋聯(lián)用繼續(xù)臨床隨訪，1例在第108周出現(xiàn)拉米夫定耐藥(rtL180M突變)，后更換為干擾素與恩替卡韋聯(lián)用并繼續(xù)臨床隨訪。

3 討論

醫(yī)學(xué)界對“免疫耐受”的認定存在爭論。有觀點認為應(yīng)摒棄“免疫耐受”的概念或更加嚴格限定其臨床認定指標[8-9]。對于免疫耐受期兒童CHB是否應(yīng)該給予抗病毒治療一直存在諸多爭議，不同的研究在納入病例、抗病毒方案、結(jié)果等方面均存在差異，故指南中對這部分人群并未提供治療推薦[10]。

本研究為前期隨機對照臨床試驗的后續(xù)隨訪研究。結(jié)果顯示，至本研究結(jié)束，出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的病例數(shù)與前期試驗一致，后期未增加新的病例，但出現(xiàn)HBsAg抗體轉(zhuǎn)換的例數(shù)在隨訪中增加，該結(jié)果可能與抗體出現(xiàn)需要經(jīng)過一定時間有關(guān)。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換較試驗結(jié)束時增加6例，抗病毒治療對這部分患者產(chǎn)生了一定的積極效果。在前期臨床試驗中，并未出現(xiàn)拉米夫定耐藥患者，但在本隨訪研究中，出現(xiàn)1例拉米夫定耐藥，因此在今后的臨床實踐中，在適應(yīng)證前提下建議選用耐藥基因屏障更高的抗病毒藥物(如恩替卡韋)。

本次長期隨訪證實了前期試驗納入的大部分免疫耐受期CHB兒童有臨床獲益，如HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg消失等，同時也發(fā)現(xiàn)部分(19.6%)患者未達到病毒學(xué)應(yīng)答且出現(xiàn)停藥反彈。本研究樣本量有限，對于免疫耐受期CHB兒童的抗病毒治療仍需要更大規(guī)模的隨機對照臨床試驗進行深入探索。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：趙攀負責課題設(shè)計，數(shù)據(jù)核對，資料分析，撰寫論文；朱世殊負責收集病例數(shù)據(jù)；董漪、劉佳琦、高雪、武藝偉、王麗旻、魏振滿參與數(shù)據(jù)整理及資料分析。