孫秀梅，楊雅茗，李宛洋，滑麗美，魏影非，于金花，雷 敏

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)作為常見血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以骨髓中漿細胞惡性增殖和M蛋白大量分泌為主要特征，患者多伴骨痛及貧血、感染等癥狀[1]。化療是臨床上治療MM的主要手段。然而，化療藥物會促進炎癥反應(yīng)及降低免疫功能[2]，還會誘導(dǎo)腸道黏膜微炎癥，造成惡心、腹痛、腹瀉和便秘等癥狀，影響患者康復(fù)周期和心理狀況，而上述癥狀與腸道微生態(tài)改變密切相關(guān)。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)和輔助恢復(fù)腸道功能方面具有積極作用，主要機制包括整合腸道菌群，減輕炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，增強腸屏障功能，以及調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激等[3]。臨床上MM患者化療期間在對癥治療的基礎(chǔ)上口服微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可顯著改善胃腸道癥狀[4]。提示微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可應(yīng)用于MM化療患者。然而，目前臨床尚少見微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在MM化療患者中的應(yīng)用報道。因此，本研究觀察微生態(tài)調(diào)節(jié)劑對MM患者化療期間營養(yǎng)、炎性、免疫指標及并發(fā)癥等的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1—12月河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院血液科收治的符合納入及排除標準的分型為IgA或IgG的初治MM 80例作為研究對象，其中男43例，女37例；年齡18～80(60.19±15.27)歲。根據(jù)化療期間是否采用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑將MM 80例分為觀察組(38例)和對照組(42例)兩組。兩組性別及年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意執(zhí)行。

表1 化療期間是否采用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑多發(fā)性骨髓瘤兩組一般資料比較

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準：①符合MM診斷標準[5]；②年齡18～80歲；③無心臟和腎臟等重要器官功能障礙；④依據(jù)相關(guān)標準[5]規(guī)范化療；⑤患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。

1.2.2排除標準：①合并嚴重消化系統(tǒng)疾病，腸道菌群構(gòu)成存在較大變異者，如炎癥性腸病、失代償期肝硬化和短腸綜合征；②存在微生態(tài)調(diào)節(jié)劑使用風險者，如腸缺血、瀕死和嚴重免疫抑制(中性粒細胞<0.5×109/L)；③4周內(nèi)使用過微生態(tài)調(diào)節(jié)劑者；④臥床時間>1周者；⑤拒絕測評、檢查及簽署知情同意書者。

1.3治療方法 兩組均給予BCD方案化療(B：硼替佐米，C：環(huán)磷酰胺，D：地塞米松)。該化療方案具體實施措施：注射用硼替佐米(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20173307)1.3 mg/m2于治療第1、4、8、11天皮下注射；注射用環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H32020857)250 mg/m2于治療第1、4、8、11天靜脈滴注；地塞米松磷酸鈉注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H12020515)每日20 mg于治療第1、2、4、5、8、9、11、12天靜脈滴注?；熭o助用藥包括質(zhì)子泵抑制劑注射用泮托拉唑鈉(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20123356)40 mg每日2次靜脈滴注；磺酸托烷司瓊注射液(北京華素制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20020564)4.48 mg每日2次靜脈注射；若患者出現(xiàn)便秘，給予新復(fù)方蘆薈膠囊(河北萬邦富臨藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z13020306)0.86 g每日3次口服；若患者出現(xiàn)腹瀉，予蒙脫石散(海南先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H19990307)10 g每日3次口服。兩組均給予等氮等熱量營養(yǎng)支持，蛋白質(zhì)按照每日1.5 g/kg，熱量按照每日125 kJ/kg[6]供給。在上述治療基礎(chǔ)上，觀察組給予雙歧桿菌乳酸菌三聯(lián)活菌片(內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字S19980004，每片含雙歧桿菌活菌≥0.5×107CFU，保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌活菌≥0.5×106CFU)，于化療前1 d開始，每日3次，每次2.0 g口服，連續(xù)服用14 d。服用方法：三餐后用<40℃水送服；如同時使用抗生素，與抗生素間隔2 h錯峰用藥。

1.4觀察指標 觀察比較兩組化療前1 d和化療第6、13天營養(yǎng)、炎性和免疫指標，治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況，以及患者滿意度。①營養(yǎng)、炎性和免疫指標：兩組分別于化療前1 d和化療第6、13天采集空腹靜脈血7.5 ml，采用終點法檢測血白蛋白，比色法檢測血紅蛋白；電阻抗法檢測血白細胞，比濁法檢測血C反應(yīng)蛋白；流式細胞術(shù)檢測T淋巴細胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。②并發(fā)癥：治療期間每日記錄患者胃腸道癥狀(腹瀉、便秘、惡心嘔吐、食欲缺乏)和感染發(fā)生情況。腹瀉是指患者排便次數(shù)明顯超過平日習慣頻率，便質(zhì)稀薄，水分增加，每天排便量超過200 g，或者含未消化食物或膿血、黏液[7]。便秘是指排便頻率減少，1周內(nèi)排便<3次，排便困難，大便干結(jié)[8]，本研究中患者3 d無大便即視為便秘。感染診斷按照《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》[9]執(zhí)行，分別觀察患者呼吸系統(tǒng)、腹部和消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)，以及皮膚和軟組織感染情況。③患者滿意度：兩組出院當日均填寫醫(yī)院自制的滿意度調(diào)查表，調(diào)查患者對本次住院的滿意度，分為非常滿意、滿意和不滿意3個級別，由主管護士發(fā)放滿意度調(diào)查表，當日收回。非常滿意是指患者和(或)其家屬對本次住院期間醫(yī)患關(guān)系和住院總費用均滿意；滿意指患者和(或)其家屬對本次住院期間醫(yī)患關(guān)系和住院總費用中1項不滿意；不滿意是指患者和(或)其家屬對本次住院期間醫(yī)患關(guān)系和住院總費用2項均不滿意。

2 結(jié)果

2.1營養(yǎng)指標比較 兩組組內(nèi)血白蛋白和血紅蛋白經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計方差分析不同時間點總體比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。對照組化療第13天血白蛋白和血紅蛋白均較化療前1 d降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組血白蛋白和血紅蛋白組別與時間點無交互作用(P>0.05)。兩組組間血白蛋白和血紅蛋白比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 化療期間是否采用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑多發(fā)性骨髓瘤兩組血白蛋白和血紅蛋白比較

2.2炎性指標比較 兩組組內(nèi)血白細胞經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計方差分析不同時間點總體比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。觀察組化療第6天和兩組化療第13天血白細胞較化療前1 d下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。兩組血白細胞組別與時間點無交互作用(P>0.05)。兩組組間血白細胞比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組組內(nèi)血C反應(yīng)蛋白經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計方差分析不同時間點總體比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組血C反應(yīng)蛋白組別與時間點無交互作用(P>0.05)。兩組組間血C反應(yīng)蛋白比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 化療期間是否采用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑多發(fā)性骨髓瘤兩組血白細胞和C反應(yīng)蛋白比較

2.3免疫指標比較 兩組組內(nèi)CD3+經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計方差分析不同時間點總體比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組CD3+組別與時間點無交互作用(P>0.05)。兩組組間CD3+比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組CD4+經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計方差分析不同時間點總體比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。觀察組化療第6天和化療第13天CD4+較化療前1 d升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。兩組CD4+組別與時間點無交互作用(P>0.05)。兩組組間CD4+比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組CD4+/CD8+經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計方差分析不同時間點總體比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。觀察組化療第6天和兩組化療第13天CD4+/CD8+較化療前1 d升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。兩組CD4+/CD8+組別與時間點無交互作用(P>0.05)。兩組組間CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4、表5和表6。

表4 化療期間是否采用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑多發(fā)性骨髓瘤兩組CD3+比較

表5 化療期間是否采用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑多發(fā)性骨髓瘤兩組CD4+比較

表6 化療期間是否采用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑多發(fā)性骨髓瘤兩組CD4+/CD8+比較

2.4并發(fā)癥比較 治療期間，腹瀉、便秘、惡心嘔吐和食欲缺乏觀察組分別發(fā)生2、2、3和10例，對照組分別發(fā)生10、9、5和21例。觀察組腹瀉、便秘和食欲缺乏發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組惡心嘔吐發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療期間，觀察組出現(xiàn)感染5例，其中呼吸系統(tǒng)感染4例，泌尿系統(tǒng)感染1例；對照組出現(xiàn)感染11例，其中呼吸系統(tǒng)感染6例，腹部和消化系統(tǒng)感染3例，泌尿系統(tǒng)感染及皮膚和軟組織感染各1例。兩組感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.5患者滿意度比較 出院當日，滿意度調(diào)查表顯示觀察組非常滿意31例,滿意7例，不滿意0例；對照組非常滿意21例，滿意17例，不滿意4例。觀察組患者滿意度高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

3 討論

MM是漿細胞異常增生性疾病，為血液系統(tǒng)惡性腫瘤[10]。臨床上MM的主要治療方法是化療。然而，化療會引起許多并發(fā)癥，如腹瀉、便秘、惡心嘔吐和食欲缺乏等；還會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，造成腸黏膜屏障功能障礙，損傷患者胃腸道黏膜[11]；且長期使用化療藥物可抑制骨髓功能，減少粒細胞數(shù)量，易造成細菌和真菌感染[12]。腫瘤患者出現(xiàn)食欲缺乏和營養(yǎng)不良會導(dǎo)致不能堅持化療，從而降低治療效果[13]，故改善營養(yǎng)狀況非常重要。Yeh等[14]研究發(fā)現(xiàn)，對頭頸癌患者使用含益生菌的口服營養(yǎng)補充劑3個月，患者體質(zhì)量和血清白蛋白、前白蛋白水平顯著改善。有動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，服用補充益生菌的發(fā)酵乳后，雌性大鼠血清總蛋白、血紅蛋白和白蛋白水平顯著增加[15]。雖然本研究結(jié)果顯示觀察組和對照組兩組組間血白蛋白和血紅蛋白比較差異均無統(tǒng)計學意義;但對照組化療第13天血白蛋白和血紅蛋白均較化療前1 d降低，差異有統(tǒng)計學意義。考慮本研究結(jié)果與上述文獻研究結(jié)果存在差異的原因可能與觀察時間較短和指標反應(yīng)不靈敏有關(guān)，今后可進一步延長時間進行研究。

MM患者化療后血白細胞減少可直接引起免疫水平降低[16]，影響治療進程。Zheng等[17]的研究結(jié)果表明，對胃癌患者采用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑聯(lián)合干預(yù)可改善炎癥反應(yīng)，增強免疫功能和營養(yǎng)狀況。本研究結(jié)果顯示，兩組組間血白細胞比較差異無統(tǒng)計學意義；觀察組化療第6天和兩組化療第13天血白細胞較化療前1 d下降，差異有統(tǒng)計學意義。提示MM患者化療可導(dǎo)致血白細胞減少，需引起關(guān)注，但微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在緩解血白細胞減少中沒有表現(xiàn)出突出作用。C反應(yīng)蛋白為常見的急性時相反應(yīng)蛋白，為非特異性炎性標志物，腫瘤患者由于存在肝炎、組織損傷和心腦血管意外等諸多因素，可使C反應(yīng)蛋白水平升高[18]。有學者應(yīng)用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑干預(yù)髓母細胞瘤化療后患兒，結(jié)果顯示觀察組較對照組C反應(yīng)蛋白水平明顯下降[19]。但本研究結(jié)果顯示，兩組組間血C反應(yīng)蛋白比較差異無統(tǒng)計學意義，基本處于正常范圍，以后可進一步擴大樣本量進行研究。

CD4+能夠直接反映人體免疫功能，CD4+/CD8+為免疫調(diào)節(jié)的一項重要指標，CD4+/CD8+降低表明T淋巴細胞亞群比例無序[20]。有研究報道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑不僅可以單獨發(fā)揮作用，還可以與免疫治療相結(jié)合，發(fā)揮更佳治療作用[21]。Sung等[22]通過實驗發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌和乳桿菌可以通過修飾輔助性T淋巴細胞17調(diào)節(jié)癌癥的免疫機制。本研究結(jié)果顯示，兩組組間CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計學意義；但觀察組化療第6天和化療第13天CD4+較化療前1 d升高，觀察組化療第6天和兩組化療第13天CD4+/CD8+較化療前1 d升高，差異有統(tǒng)計學意義。提示微生態(tài)調(diào)節(jié)劑對改善MM患者化療期間細胞免疫受損有一定意義，今后可進一步延長研究時間以觀察確切效果。

有研究表明，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可預(yù)防和治療化療患者胃腸道不良反應(yīng)[23-24]。乳桿菌、雙歧桿菌和糞鏈球菌分別為兼性需氧菌、需氧菌和厭氧菌，在各種環(huán)境下都可以生長，能提高機體對營養(yǎng)物質(zhì)的分解吸收能力，減少機體對腸源性毒素的吸收。雙歧桿菌還可以與腸黏膜上皮細胞結(jié)合，形成細菌保護層貼合在腸黏膜表面，分泌有機酸，降低腸道內(nèi)pH值，增加酸度，同時降低氧化還原水平，抵御細菌和病毒的侵害[25]。本研究結(jié)果顯示，治療期間,觀察組腹瀉、便秘和食欲缺乏發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。提示微生態(tài)調(diào)節(jié)劑對MM化療患者腹瀉、便秘和食欲缺乏有明顯改善作用，在MM患者的康復(fù)治療中可使用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑改善患者胃腸道不適癥狀。

盡管沒有明確證據(jù)證明微生態(tài)調(diào)節(jié)劑對癌癥患者的保護作用，但最近有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在正確劑量和給藥方式下可以對腸道菌群發(fā)揮較強再平衡作用，進而對胃腸道免疫調(diào)節(jié)和腸黏膜炎癥產(chǎn)生積極作用。Mego等[26]研究發(fā)現(xiàn)，服用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可降低以伊立替康為基礎(chǔ)治療的結(jié)直腸癌患者嚴重腹瀉小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率。另有研究發(fā)現(xiàn)補充乳桿菌可降低基于5-氟尿嘧啶化療所導(dǎo)致的嚴重腹瀉和腹部不適發(fā)生率[27]。本研究結(jié)果顯示，治療期間兩組感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。但本研究結(jié)果可能受到微生態(tài)調(diào)節(jié)劑種類、數(shù)量和干預(yù)時間的影響，且本研究樣本量較小，觀察時間較短，故需進一步增加微生態(tài)調(diào)節(jié)劑種類或數(shù)量，并增加樣本量及延長干預(yù)、觀察時間進行研究。

本研究出院當日滿意度調(diào)查表顯示，觀察組非常滿意31例，滿意7例，不滿意0例；對照組非常滿意21例，滿意17例，不滿意4例，觀察組患者滿意度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。分析原因可能與微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可減少MM化療患者腹瀉、便秘和食欲缺乏發(fā)生，降低醫(yī)療費用，改善醫(yī)患關(guān)系有關(guān)。

綜上所述，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可改善MM化療患者血白蛋白、白細胞和T淋巴細胞等，降低腹瀉、便秘和食欲缺乏發(fā)生率。今后可進一步擴大樣本量，延長研究時間，對本研究結(jié)果進行驗證。