喻 琴，劉 宇，熊家玲,張愉愉

特發(fā)性矮小癥為病因不明矮小癥總稱，占矮小癥兒童1/5[1]。基因重組人生長激素是臨床治療特發(fā)性矮小癥主要藥物，可在短期內(nèi)提高生長速度，但治療效果個體差異較大[2]。有研究指出，大劑量基因重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥效果更佳，但生長激素在發(fā)揮治療作用同時，也可促進脂質(zhì)氧化，增加游離脂肪酸水平，抑制糖代謝，導(dǎo)致血糖升高，并刺激胰島素分泌從而產(chǎn)生胰島素抵抗，影響機體糖脂代謝，這也是臨床一直較為關(guān)注基因重組人生長激素對糖脂代謝影響的原因[3]。同時，也有研究報道在接受基因重組人生長激素治療的患兒中有30%可發(fā)生甲狀腺功能異常，主要表現(xiàn)為亞臨床甲狀腺功能減退[4]。因此，在探討基因重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥效果基礎(chǔ)上，分析其對特發(fā)性矮小癥患兒糖脂代謝及甲狀腺功能影響十分必要。本研究探討不同劑量基因重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥患兒臨床效果，并著重分析不同劑量基因重組人生長激素對特發(fā)性矮小癥患兒糖脂代謝及甲狀腺功能影響，以期為特發(fā)性矮小癥患兒臨床治療及治療劑量選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年7月—2018年7月在自貢市婦幼保健院就診的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的特發(fā)性矮小癥 86例，根據(jù)基因重組人生長激素使用劑量不同將其分為A組和B組，每組43例。A組男26例，女17例；年齡3～11(7.23±2.13)歲；體質(zhì)量14～39(27.26±9.82)kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)14.0～23.8(18.27±3.01)kg/m2；心率70～115(95.87±10.52)/min；收縮壓86～102(95.89±2.24)mmHg，舒張壓65～75(70.07±2.40)mmHg。B組男22例，女21例；年齡4～11(7.19±2.20)歲；體質(zhì)量14～38(26.39±8.74)kg，體質(zhì)量指數(shù)14.7～23.5(18.54±3.09)kg/m2；心率70～114(94.07±9.44)/min；收縮壓85～102(96.37±2.43)mmHg，舒張壓60～72(66.27±3.89)mmHg。兩組性別和年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合“赫爾辛基宣言”，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合特發(fā)性矮小癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡≤12周歲；③生長速度每年<4 cm，骨齡低于實際年齡2年以上；④智力發(fā)育正常；⑤患兒家長均簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲狀腺功能疾病患兒，如甲狀腺功能亢進癥和甲狀腺功能減退癥等；②過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^敏患兒；③合并急慢性腎功能不全患兒；④有遺傳和生長激素缺乏癥等明確病因身材矮小患兒。

1.3治療方法 兩組均接受常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括制定科學(xué)飲食方案，并依據(jù)患兒個體情況適當(dāng)接受鈣、維生素及微量元素等營養(yǎng)治療；同時對患兒及其家長開展疾病知識宣教，確?；純核呒斑\動時間充足，運動方式以跳繩和游泳等為主。

A組每日睡前皮下注射基因重組人生長激素(丹麥諾和諾德公司/Novo Nordisk A/S，國藥準(zhǔn)字J20170044)，注射劑量為每日0.15 U/kg，注射部位為大腿外側(cè)、臍周、上臂外側(cè)。B組亦每日睡前皮下注射基因重組人生長激素(丹麥諾和諾德公司/Novo Nordisk A/S，國藥準(zhǔn)字J20170044)，注射劑量為每日0.20 U/kg,注射部位同A組。兩組療程均為1年。

1.4觀察指標(biāo) ①臨床效果：治療前和治療后1年測量比較兩組身高、生長速度、骨齡，并參照文獻[6]預(yù)測成年身高。②糖代謝指標(biāo)：治療前及治療后1年采集兩組晨間空腹靜脈血2 ml，采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖、空腹胰島素，并計算胰島素敏感指數(shù)[7]。③脂代謝指標(biāo)：治療前和治療后1年采集兩組晨間空腹靜脈血2 ml，采用全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。④甲狀腺功能指標(biāo)：治療前和治療后1年采集兩組晨間空腹靜脈血2 ml，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)和促甲狀腺激素(TSH)水平。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況：兩組分別于治療后3、6個月和1年定期門診復(fù)查，出現(xiàn)不適癥狀可通過電話和網(wǎng)絡(luò)通信等手段及時告知臨床醫(yī)師或門診就醫(yī)，統(tǒng)計治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括空腹血糖>6.5 mmol/L、注射部位紅腫、生長痛、頭痛。夜間出現(xiàn)不明原因雙下肢或膝關(guān)節(jié)周圍疼痛，多為肌肉疼痛且次日可自行消失，疼痛部位較固定，無游走性，局部未見紅腫及有明顯壓痛,經(jīng)實驗室及X線檢查排除其他疾病,即可診斷為生長痛[8]。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療前，兩組組間身高、生長速度、骨齡和預(yù)測成年身高比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后1年，兩組身高、生長速度、骨齡和預(yù)測成年身高較治療前增加或增快，且A組身高、生長速度、骨齡和預(yù)測成年身高低于或慢于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 采用不同劑量基因重組人生長激素治療的特發(fā)性矮小癥患兒兩組治療后1年臨床效果比較

2.2糖代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組組間空腹血糖、空腹胰島素和胰島素敏感指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后1年，兩組空腹胰島素較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組空腹血糖和胰島素敏感指數(shù)與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組組間空腹血糖、空腹胰島素和胰島素敏感指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 采用不同劑量基因重組人生長激素治療的特發(fā)性矮小癥患兒兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較

2.3脂代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組組間TC、TG、LDL-C和HDL-C比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后1年，兩組TG和LDL-C較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組TC和HDL-C與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組組間TC、TG、LDL-C和HDL-C比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 采用不同劑量基因重組人生長激素治療的特發(fā)性矮小癥患兒兩組治療前后脂代謝指標(biāo)比較

2.4甲狀腺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組組間FT3、FT4和TSH比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后1年，F(xiàn)T3、FT4和TSH兩組與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組組間比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 采用不同劑量基因重組人生長激素治療的特發(fā)性矮小癥患兒兩組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組空腹血糖>6.5 mmol/L、注射部位紅腫、生長痛和頭痛發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。兩組出現(xiàn)空腹血糖>6.5 mmol/L患兒均暫停注射基因重組人生長激素至血糖恢復(fù)正常，后再次接受基因重組人生長激素注射，未見血糖上升，血糖恢復(fù)時間為2～4 d；出現(xiàn)注射部位紅腫及頭痛患兒均為一過性，未予特殊處理；出現(xiàn)生長痛患兒主要表現(xiàn)為膝蓋疼痛及抽筋，補充鈣劑后癥狀消失，未對治療產(chǎn)生影響。

表5 采用不同劑量基因重組人生長激素治療的特發(fā)性矮小癥患兒兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

特發(fā)性矮小癥多見于身高低于第3百分位患兒，若未有效干預(yù)，多數(shù)特發(fā)性矮小癥患兒終身高將低于遺傳靶身高[9-10]。目前，特發(fā)性矮小癥病因雖尚未完善闡明，但以往研究認(rèn)為其發(fā)生與生長激素缺乏及對生長激素敏感度不佳有關(guān)[11]。生長激素由垂體產(chǎn)生，可促進蛋白質(zhì)分泌，也是骨骼及肌肉生長重要激素[12]。因此，現(xiàn)臨床上對特發(fā)性矮小癥患兒仍以基因重組人生長激素干預(yù)為主，以期改善患兒預(yù)測成年身高[13-14]。大量研究證實經(jīng)基因重組人生長激素治療后特發(fā)性矮小癥患兒可獲得相對較高成年身高，但受個體年齡和骨齡等多因素影響，治療效果個體差異較大[15]?；蛑亟M人生長激素在發(fā)揮促生長作用同時，主要通過刺激肝臟細胞合成胰島素生長因子來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，而胰島素生長因子又具有一定抗凋亡作用，故基因重組人生長激素的使用劑量及安全性一直是臨床關(guān)注的焦點[16]。當(dāng)前臨床關(guān)于基因重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥研究較多，但多數(shù)樣本量較小，給藥劑量也不盡相同[17]，結(jié)合基因重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥安全性考慮，基因重組人生長激素在特發(fā)性矮小癥中的臨床應(yīng)用價值仍有極大深入探究空間。

本研究結(jié)果顯示，治療后1年，兩組身高、生長速度、骨齡和預(yù)測成年身高較治療前增加或增快，且A組身高、生長速度、骨齡和預(yù)測成年身高低于或慢于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示無論是每日0.15 U/kg還是每日0.20 U/kg劑量的基因重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥均可發(fā)揮確切治療效果，增長患兒預(yù)測成年身高，但采用每日0.20 U/kg的基因重組人生長激素治療獲益更佳，這與朱一杰[18]的研究報道結(jié)果相符。究其原因為基因重組人生長激素可刺激肝臟細胞合成胰島素生長因子-1，從而促進軟骨細胞增長及骨生長，相較每日0.15 U/kg劑量，每日0.20 U/kg劑量可發(fā)揮更顯著作用，從而進一步優(yōu)化治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療后1年，兩組空腹胰島素較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組空腹血糖和胰島素敏感指數(shù)與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。分析原因可能與長期使用基因重組人生長激素可產(chǎn)生信號傳導(dǎo)抑制蛋白,降低胰島素敏感性有關(guān)[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后1年，兩組TG和LDL-C較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組TC和HDL-C與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。分析原因可能與基因重組人生長激素可通過介導(dǎo)生長激素介質(zhì)產(chǎn)生間接調(diào)節(jié)血脂水平有關(guān)[20]。本研究結(jié)果還顯示，治療后1年，兩組組間糖代謝和脂代謝指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。說明無論是每日0.15 U/kg還是每日0.20 U/kg劑量的基因重組人生長激素對特發(fā)性矮小癥患兒糖代謝和脂代謝的影響都是有限的，且二者對特發(fā)性矮小癥患兒糖代謝和脂代謝的影響無明顯差異。

垂體甲狀腺軸功能異常是基因重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥患兒最常見的不良反應(yīng)之一。有文獻報道，在接受基因重組人生長激素治療的患兒中30%可出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退，主要表現(xiàn)為甲狀腺素下降，但TSH不變[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后1年，F(xiàn)T3、FT4和TSH兩組與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組組間比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。提示每日0.15 U/kg和每日0.20 U/kg劑量的基因重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥患兒對甲狀腺功能產(chǎn)生的影響并不顯著。此外，本研究結(jié)果還顯示，治療期間，兩組空腹血糖>6.5 mmol/L、注射部位紅腫、生長痛和頭痛發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且兩組所出現(xiàn)的不良反應(yīng)均程度較輕，皆可控，這與凌嵐等[22]的報道結(jié)論相似。提示基因重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥患兒安全性良好，且劑量增加并未顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，這也在一定程度上反映了特發(fā)性矮小癥患兒對基因重組人生長激素治療的耐受性良好。

總之，基因重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥每日0.20 U/kg較每日0.15 U/kg劑量獲益更佳，且兩種劑量對特發(fā)性矮小癥患兒糖脂代謝及甲狀腺功能影響相當(dāng)，較大劑量也并未造成顯著不良反應(yīng)。然而,本研究也存在一定局限性，研究對象為年齡≤12歲兒童，在基礎(chǔ)治療依從性上可能存在一定差異，從而影響研究結(jié)果。今后可采集大樣本并嚴(yán)格控制混雜因素影響后持續(xù)補充及完善本研究結(jié)果。