周文凱 劉釗 馬鈺棟 許牧臣 王人顥

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院普外科，江蘇 徐州 221004)

雖然根治性胃切除加淋巴結(jié)清掃是胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1-2]，但許多患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥。內(nèi)鏡切除作為一種微創(chuàng)治療方法在世界范圍內(nèi)得到越來越廣泛的應(yīng)用，以避免胃切除加淋巴結(jié)清掃后的不良結(jié)果，并改善早期胃癌(early gastric cancer, EGC)患者的生活質(zhì)量[3-4]。隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)的發(fā)展，大多數(shù)EGC可通過微創(chuàng)內(nèi)鏡治療，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)已被確定為治療EGC的一種比外科手術(shù)更標(biāo)準(zhǔn)的治療方法[5-6]。日本胃腸內(nèi)窺鏡學(xué)會(huì)和日本胃癌協(xié)會(huì)將ESD的絕對(duì)適應(yīng)證歸為僅局限于黏膜、無潰瘍性發(fā)現(xiàn)、腫瘤直徑≤2 cm的分化型早期胃癌[7-8]。然而，一項(xiàng)Meta分析顯示，ESD術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率高于手術(shù)切除[9]，其原因與異時(shí)性新原發(fā)腫瘤、未治愈的ESD、同步多原發(fā)瘤[10]和術(shù)前隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。諾模圖已經(jīng)被用來量化幾種癌癥淋巴結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[11-12]。既往有研究證實(shí)了諾模圖在預(yù)測(cè)EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)中的價(jià)值，但存在樣本量過少或缺乏驗(yàn)證隊(duì)列等缺點(diǎn)[13-14]。本研究的目的為開發(fā)和驗(yàn)證諾模圖，識(shí)別ESD術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高的早期胃癌患者，幫助臨床醫(yī)師在內(nèi)鏡治療后是否追加外科手術(shù)做出更恰當(dāng)?shù)臎Q策。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2015年1月1日～2020年6月31日徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的332例EGC患者的數(shù)據(jù)，以繪制諾模圖。所有患者都接受了手術(shù)，并根據(jù)日本胃癌協(xié)會(huì)(Japanese Gastric Cancer Association, JGCA)的規(guī)定進(jìn)行了根治性(R0)切除和D2淋巴結(jié)清掃，組織學(xué)證實(shí)為原發(fā)性EGC。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根治性胃切除并行淋巴結(jié)清掃。②組織病理學(xué)證實(shí)為局限于黏膜層或黏膜下層的胃腺癌。③臨床病理資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胃切除手術(shù)史。②內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)后追加手術(shù)治療。③進(jìn)展期胃癌。④新輔助治療史。⑤其他類型胃腫瘤，如淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、間質(zhì)瘤等。

1.2 組織病理學(xué)評(píng)價(jià) 腫瘤的最大直徑被記錄為腫瘤的大小。將腫瘤位置劃分為胃上1/3、胃中1/3和胃下1/3。腫瘤浸潤(rùn)深度分為黏膜或黏膜下層。肉眼分型采用巴黎分型，分為隆起型、表淺型、凹陷型。腫瘤分化分為兩組：分化組，包括高分化腺癌和中分化腺癌；未分化組，包括低分化腺癌和未分化腺癌。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移按國(guó)際癌癥控制聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)第7版pN分類：pN0，無轉(zhuǎn)移；pN1，1～2個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；pN2，3～6個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；pN3，≥7個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。沒有患者在手術(shù)前接受新輔助治療。本研究由徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院機(jī)構(gòu)評(píng)審委員會(huì)批準(zhǔn)，并征得所有受試者的知情同意。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件和R軟件分析所有數(shù)據(jù)。定性資料采用構(gòu)成比描述，兩組間差異采用t檢驗(yàn)。選擇單因素分析中P<0.05的所有變量進(jìn)入多變量Logistic分析，進(jìn)一步確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在多變量Logistic分析中，P<0.05的變量被識(shí)別為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并自動(dòng)進(jìn)入最終模型，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量自動(dòng)排除在最終模型之外。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 諾模圖的開發(fā)與驗(yàn)證 為了開發(fā)一種定量的、相對(duì)準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)LNM概率的工具，在多變量Logistic分析確定的所有獨(dú)立危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，利用R軟件的RMS軟件包，編制了諾模圖。在建立諾模圖的過程中未選擇在單變量分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但在多變量分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量。在多變量Logistic回歸中，每個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)按比例換算成0～100分內(nèi)的特定數(shù)字。為了評(píng)估諾模圖的內(nèi)部和外部區(qū)分性能，分別基于訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列進(jìn)行了Bootstrap驗(yàn)證。通過內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證的一致性指數(shù)和校準(zhǔn)曲線對(duì)諾模圖的預(yù)測(cè)精度進(jìn)行評(píng)估。用受試者工作特征曲線(ROC)圖形化顯示該模型的預(yù)測(cè)精度。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特點(diǎn) 訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中胃癌患者的臨床病理特征顯示，訓(xùn)練隊(duì)列中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為19.5%，驗(yàn)證隊(duì)列中LNM為17.7%(P=0.708)。無論是淋巴結(jié)陽(yáng)性組還是淋巴結(jié)陰性組，訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的基本臨床特征均無顯著差異，這證實(shí)了訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列具有相同的基線數(shù)據(jù)。在訓(xùn)練隊(duì)列中，CT顯示有胃壁改變者190例(80.5%)，有胃周淋巴結(jié)腫大者35例(14.8%)。腫瘤最大徑≥2.2 cm者125例(53.0%)。腫瘤位于胃底、賁門者27例(11.4%)，位于胃體者30例(12.7%)，位于胃竇、幽門部者179例(75.8%)。腫瘤局限于黏膜層者122例(51.7%)，浸潤(rùn)至黏膜下層者114例(48.3%)。肉眼形態(tài)上，隆起型占11.0%，表淺型占41.5%，凹陷型占47.5%。分化型癌138例(58.5%)，未分化型癌98例(41.5%)。有神經(jīng)侵犯者19例(8.1%)，伴有脈管侵犯者48例(20.3%)。見表1。

表1 訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的一般資料和臨床病理變量[n(×10-2)]

2.2 EGC患者LNM的預(yù)測(cè)因素 單因素分析中，包括年齡、浸潤(rùn)深度、神經(jīng)侵犯、脈管侵犯、腫瘤直徑以及分化程度在內(nèi)的6個(gè)變量的P均<0.05，見表2。在多因素分析中，上述6個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)入Logistic回歸模型。年齡(OR= 0.206，95%CI 0.1～0.423)、浸潤(rùn)深度(OR=6.033，95%CI 2.755～13.213)、脈管侵犯(OR=5.782，95%CI 2.839～11.775)、分化程度(OR=6.414，95%CI 3.055～13.467)是LNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，見表3。

表2 早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

表3 早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

2.3 預(yù)測(cè)LNM諾模圖的研制與驗(yàn)證 四個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素被納入并建立了預(yù)測(cè)LNM的諾模圖。在應(yīng)用諾模圖時(shí)，每個(gè)患者的總分是通過將四個(gè)預(yù)測(cè)因子的所有分值相加而計(jì)算出來的(圖1)。接下來，從總點(diǎn)線向預(yù)測(cè)概率的標(biāo)尺做垂直線，從而獲得該患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率。此外，還各自繪制了內(nèi)、外標(biāo)曲線來驗(yàn)證諾模圖模型的一致性，X軸顯示由諾模圖計(jì)算的預(yù)測(cè)LNM概率，而y軸顯示實(shí)際的LNM概率(圖2)。

圖1 諾模圖預(yù)測(cè)早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

圖2 評(píng)估諾模圖預(yù)測(cè)EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)效能的校正曲線

結(jié)果表明，該模型有較好一致性。同時(shí)，基于訓(xùn)練隊(duì)列及驗(yàn)證隊(duì)列結(jié)果，我們繪制了ROC曲線來評(píng)估該模型的預(yù)測(cè)精度，其AUC值分別為0.851(95%CI：0.795～0.907)，0.852(95%CI：0.757～0.947) ，提示該預(yù)測(cè)模型的診斷效能較高，具有較高的臨床區(qū)分度(圖3)。

圖3 多因素Logistic回歸模型預(yù)測(cè)早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討論

過去十年中，大多數(shù)外科醫(yī)師將D2淋巴結(jié)清掃術(shù)視為EGC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[15]。然而，一些并發(fā)癥和死亡率與這一過程相關(guān)，這并不總是必要的[16]。據(jù)報(bào)道，EGC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為11%～18%[17]，70%～80%的患者將接受D2淋巴結(jié)切除術(shù)的過度治療[18]。某些EGC患者組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性較低，因此可以針對(duì)這些情況采取侵入性較小的治療策略。作為維持符合標(biāo)準(zhǔn)的EGC患者生活質(zhì)量的替代治療，內(nèi)鏡切除已經(jīng)被廣泛接受[19-20]。

有報(bào)道表明，年輕胃癌患者更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13]。然而，Lee等[21]表示老年EGC患者擁有較低的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。亦有研究指出，年輕患者和老年患者在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率或總存活率方面無顯著差異[22]。一般說來，腫瘤浸潤(rùn)的深度反映了起源于黏膜層腫瘤的進(jìn)展，并與EGC中區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在顯著相關(guān)[23]。淋巴血管受累已被報(bào)道為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[24-25]。未分化型比分化型更具侵略性的特征已經(jīng)被證明[26]。在多因素分析中，患者的發(fā)病年齡、浸潤(rùn)深度、脈管侵犯和分化程度是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，其中淋巴血管侵犯是最重要的預(yù)測(cè)因素。我們的結(jié)果與上述研究是一致的。

預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是選擇EGC治療方案的重要步驟。為改善癌癥治療，許多臨床醫(yī)師越來越多地被諾模圖等簡(jiǎn)單工具所吸引。對(duì)于諾模圖的開發(fā)，我們首先分析了訓(xùn)練隊(duì)列的臨床特征。該諾模圖在訓(xùn)練隊(duì)列(AUC=0.851)和驗(yàn)證隊(duì)列(AUC=0.852)中都具有良好的區(qū)分性。這項(xiàng)研究的潛在局限性包括隊(duì)列較小，我們應(yīng)該擴(kuò)大樣本量以改善諾模圖。此外，這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，需要對(duì)不同人群進(jìn)行進(jìn)一步的外部驗(yàn)證。在這項(xiàng)研究中，對(duì)于EGC的不同治療，我們未使用淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特定截?cái)嘀?。盡管存在這些局限性，該圖還是提供了一種有效的工具來預(yù)測(cè)EGC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率，以此來為患者選擇合適的治療方法。

諾模圖可以幫助臨床醫(yī)師和患者量化潛在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率，以做出手術(shù)決定。某些患者適合于根治性手術(shù)或內(nèi)鏡下清掃加D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，有些患者可以選擇僅行內(nèi)鏡下清掃。對(duì)于未來的研究，我們應(yīng)該擴(kuò)大樣本量，增加額外的中心來證明這一諾模圖，并確定不同治療方法的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的臨界值。

4 結(jié)論

本研究制定的諾模圖可以識(shí)別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率較高的早期胃癌患者，有助于避免內(nèi)鏡切除后不必要的胃切除。