廣東省深圳市人民醫(yī)院（518020）畢繼偉 程翔 單智明

肺癌根治術(shù)是治療肺癌的常用術(shù)式，近年來隨著現(xiàn)代微創(chuàng)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，胸腔鏡肺癌根治術(shù)得到了廣泛應(yīng)用，減輕了手術(shù)對(duì)患者的創(chuàng)傷[1]。而隨著胸腔鏡肺癌根治術(shù)的普及，越來越多的學(xué)者認(rèn)為，在患者圍術(shù)期部分影響因子，包括麻醉方法、麻醉藥物、術(shù)中輸血以及術(shù)中體溫變化等對(duì)肺癌細(xì)胞復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有一定影響[2]。有研究指出，手術(shù)應(yīng)激、麻醉與惡性腫瘤患者疾病進(jìn)展有關(guān)，而疾病進(jìn)展的主要特征是轉(zhuǎn)移性疾病，轉(zhuǎn)移性疾病是惡性腫瘤患者死亡的主要原因[3]。不過由于缺乏可靠的前瞻性數(shù)據(jù)，目前關(guān)于在肺癌手術(shù)中使用麻醉技術(shù)、麻醉劑和圍手術(shù)期佐劑（如抗炎藥）的臨床實(shí)踐指南沒有考慮它們對(duì)患者預(yù)后的潛在影響[4]。

丙泊酚是臨床上廣泛應(yīng)用的靜脈麻醉藥，Sun等[5]的研究指出，丙泊酚降低了肝癌Huh-7和HepG2細(xì)胞的活性、增殖、遷移和侵襲，但增加了細(xì)胞凋亡，可以通過上調(diào)長(zhǎng)鏈非編碼RNA DiGeorge綜合征臨界區(qū)基因5（DGCR5）、抑制Raf1/ERK1/2和Wnt/β-catenin通路抑制肝癌Huh-7和HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，說明丙泊酚對(duì)肝癌具有一定抗癌作用?；诖耍狙芯糠治隽吮捶佑糜谛厍荤R肺癌根治術(shù)患者的效果及對(duì)腫瘤微轉(zhuǎn)移指標(biāo)的影響，為胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者選取適宜麻醉藥物提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月～2021年2月本院收治的60例行胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者，所選患者均簽署知情同意書。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為丙泊酚組和七氟醚組，每組30例。七氟醚組男性18例，女性12例；年齡28～77歲，平均年齡（52.89±6.23）歲；病理類型：鱗癌12例，腺癌15例，其他3例；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)14例，Ⅱ級(jí)16例；TNM分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期20例。丙泊酚組男性16例，女性14例；年齡26～75歲，平均年齡（53.04±6.57）歲；病理類型：鱗癌12例，腺癌16例，其他2例；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)11例，Ⅱ級(jí)19例；TNM分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期18例。兩組一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)研究同意。

1.2 方法 所有患者均接受胸腔鏡肺癌根治術(shù)治療，術(shù)前常規(guī)禁食禁水；麻醉方式為氣管插管全麻，麻醉前未用藥。進(jìn)入手術(shù)室之后，開放患者前臂靜脈通路，然后連續(xù)監(jiān)測(cè)患者的腦電雙頻指數(shù)、心電圖、動(dòng)脈血氧飽和度、血壓以及心率；持續(xù)吸氧5min后進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，予以0.02mg/kg咪達(dá)唑侖、0.3～0.4μg/kg舒芬太尼、1.5～2.0mg/kg丙泊酚、0.5mg/kg羅庫溴銨靜脈輸注，待患者腦電雙頻指數(shù)處于40～50之間后進(jìn)行氣管插管，連接麻醉機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣，對(duì)雙肺通氣時(shí)相關(guān)參數(shù)進(jìn)行設(shè)置，其中呼吸頻率為12次/min，VT設(shè)置為8ml/kg，呼吸比為1∶2，0.3ng/ml瑞芬太尼靜脈泵注。麻醉誘導(dǎo)完成后，七氟醚組患者予以持續(xù)吸入七氟醚進(jìn)行維持麻醉，濃度控制在1.5%～2.0%之間；丙泊酚組患者予以靶控丙泊酚維持麻醉，濃度為3.0～4.0μg/ml。在胸腔鏡肺癌根治術(shù)開始之后轉(zhuǎn)為單肺通氣，呼吸頻率為15次/min，VT設(shè)置為6ml/kg，呼吸比為1∶2。在手術(shù)過程當(dāng)中，密切監(jiān)測(cè)患者的腦電雙頻指數(shù)，及時(shí)調(diào)整七氟醚吸入濃度以及丙泊酚的靶控輸注濃度，使得患者腦電雙頻指數(shù)維持在40～60之間；同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者的血壓以及心率，其波動(dòng)幅度盡量低于基礎(chǔ)值的20%。經(jīng)橈動(dòng)脈穿刺，然后接傳感器以及監(jiān)護(hù)儀，對(duì)患者的收縮壓、舒張壓以及心率進(jìn)行監(jiān)測(cè)；在手術(shù)結(jié)束之后，患者符合拔管指征之后將氣管導(dǎo)管拔除，入蘇醒室觀察。所有患者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物組成為氟比洛分酯聯(lián)合舒芬太尼，持續(xù)泵注2ml/h。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察兩組不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化情況，時(shí)間點(diǎn)為麻醉誘導(dǎo)前、手術(shù)開始60min、手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后24h，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)包括收縮壓、舒張壓以及心率。②觀察兩組麻醉誘導(dǎo)前、手術(shù)開始60min、手術(shù)結(jié)束時(shí)腦電雙頻指數(shù)的變化情況。③觀察兩組麻醉誘導(dǎo)前、手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后24h、術(shù)后48h的LUNX、CK19陽性表達(dá)情況，分別于上述時(shí)間點(diǎn)抽取患者靜脈血5mL，通過PCR技術(shù)測(cè)定LUNX、CK19陽性表達(dá)情況，GAPDH為內(nèi)部參照基因，目的基因/GAPDH吸光度比值≥60%即為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)后符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，不同時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示存在顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化情況觀察 兩組患者麻醉誘導(dǎo)前、手術(shù)開始60min、手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后24h舒張壓、收縮壓以及心率比較無明顯差異（P＞0.05）。見附表1。

附表1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化情況觀察(±s)

附表1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化情況觀察(±s)

指標(biāo) 組別 例數(shù) 麻醉誘導(dǎo)前 手術(shù)開始60min 手術(shù)結(jié)束時(shí) 術(shù)后24h舒張壓（mmHg） 丙泊酚組 30 75.38±8.69 72.86±8.19 80.32±7.25 78.65±6.47七氟醚組 30 76.24±7.15 73.05±8.46 81.69±8.34 79.12±7.07收縮壓（mmHg） 丙泊酚組 30 127.29±15.86 117.62±10.45 123.09±12.32 118.27±8.69七氟醚組 30 126.37±13.95 115.89±8.76 119.67±9.83 121.43±9.78心率（次/min） 丙泊酚組 30 86.38±16.27 79.89±8.46 81.65±8.29 88.52±9.18七氟醚組 30 88.95±15.08 82.13±6.74 85.34±11.28 86.32±8.54

2.2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)腦電雙頻指數(shù)的變化情況觀察 兩組患者麻醉誘導(dǎo)前、手術(shù)開始60min、手術(shù)結(jié)束時(shí)腦電雙頻指數(shù)比較均無明顯差異（P＞0.05）。見附表2。

附表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)腦電雙頻指數(shù)的變化情況觀察(±s)

附表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)腦電雙頻指數(shù)的變化情況觀察(±s)

組別 例數(shù) 麻醉誘導(dǎo)前 手術(shù)開始60min 手術(shù)結(jié)束時(shí)丙泊酚組 30 90.87±7.63 49.68±6.57 78.23±8.45七氟醚組 30 91.02±6.89 47.25±5.64 79.72±9.28 t-0.080 1.537 -0.650 P 0.937 0.130 0.518

2.3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)LUNX陽性表達(dá)情況觀察 兩組患者麻醉誘導(dǎo)前、手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后24h時(shí)LUNX陽性率比較均無明顯差異（P＞0.05）；術(shù)后48h，丙泊酚組LUNX陽性率明顯低于七氟醚組（P＜0.05）。見附表3。

附表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)LUNX陽性表達(dá)情況觀察[n(%)]

2.4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)CK19陽性表達(dá)情況觀察 兩組患者麻醉誘導(dǎo)前、手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后24h時(shí)CK19陽性率比較均無明顯差異（P＞0.05）；術(shù)后48h，丙泊酚組CK19陽性率明顯低于七氟醚組（P＜0.05）。見附表4。

附表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)CK19陽性表達(dá)情況觀察[n(%)]

3 討論

臨床上惡性腫瘤死亡率居高不下，外科手術(shù)是大多數(shù)實(shí)體器官癌的重要治療手段，其中惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要原因，這也是臨床工作者亟需解決的主要問題[6]。以治療為目的腫瘤切除術(shù)有可能引起腫瘤擴(kuò)散，因而臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)采取針對(duì)性干預(yù)措施，以盡可能減少腫瘤切除術(shù)受到的不利影響。本研究結(jié)果顯示，兩組患者麻醉誘導(dǎo)前、手術(shù)開始60min、手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后24h舒張壓、收縮壓以及心率比較無明顯差異，表明在胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者中，靶控丙泊酚維持麻醉和吸入七氟醚進(jìn)行維持麻醉均可以有效維持患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，從而確保手術(shù)順利完成。同時(shí)，兩組患者麻醉誘導(dǎo)前、手術(shù)開始60min、手術(shù)結(jié)束時(shí)腦電雙頻指數(shù)比較均無明顯差異，表明丙泊酚和七氟醚維持麻醉均可以確保麻醉深度適宜，避免了麻醉過淺或者麻醉過深對(duì)患者血循環(huán)微轉(zhuǎn)移造成的不良影響。

近年來，越來越多的學(xué)者指出，多數(shù)麻醉藥物可以對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞活性、腫瘤微環(huán)境以及機(jī)體免疫功能造成影響，從而影響術(shù)后惡性腫瘤微轉(zhuǎn)移的發(fā)生[7]。麻醉藥物、炎癥反應(yīng)、手術(shù)創(chuàng)傷等多種因素會(huì)使機(jī)體免疫功能受到不同程度抑制，進(jìn)而影響免疫系統(tǒng)殺滅癌細(xì)胞的能力，使得癌細(xì)胞加速生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移；此外，手術(shù)創(chuàng)傷以及麻醉藥物也會(huì)使得神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)一定程度紊亂，這也可能與腫瘤切除術(shù)后患者預(yù)后存在一定關(guān)系[8]。隨著腫瘤免疫學(xué)以及麻醉學(xué)的不斷發(fā)展，圍術(shù)期免疫保護(hù)逐漸受到臨床麻醉醫(yī)師的高度重視。麻醉和鎮(zhèn)痛干預(yù)可能會(huì)影響許多病理生理過程，從而以有益或有害的方式影響惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，不過其具體作用機(jī)制并未完全明確[9]。麻醉醫(yī)師仍然需要高度重視麻醉藥物在機(jī)體免疫功能調(diào)節(jié)中的作用，對(duì)于已存在一定免疫功能障礙的患者，包括營(yíng)養(yǎng)不良、2型糖尿病、高齡等類型患者，麻醉藥物導(dǎo)致的輕微免疫抑制也可能會(huì)提高患者術(shù)后病死率。在惡性腫瘤患者手術(shù)當(dāng)中，麻醉醫(yī)師、手術(shù)醫(yī)師要充分利用麻醉藥物對(duì)患者腫瘤微轉(zhuǎn)移抑制作用，結(jié)合患者具體情況制定精準(zhǔn)麻醉方案以及手術(shù)方案，降低腫瘤微轉(zhuǎn)移的發(fā)生幾率，對(duì)于改善惡性腫瘤患者預(yù)后具有重要意義。

丙泊酚為鈣通道拮抗劑以及谷氨酸拮抗劑，作為短效型靜脈麻醉類藥物，還具有抗氧化作用。臨床上丙泊酚被證明可以減少手術(shù)后急性和慢性疼痛的發(fā)展和嚴(yán)重程度，一項(xiàng)包括多種癌癥的回顧性研究表明，丙泊酚能提高手術(shù)后患者的長(zhǎng)期生存率[10]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚聯(lián)合椎旁阻滯可以引起血清成分的改變，從而影響乳腺癌細(xì)胞的行為和自然殺傷細(xì)胞的活性[11]。Du等[12]學(xué)者研究指出，丙泊酚可以對(duì)大鼠胰腺癌細(xì)胞的增殖進(jìn)行抑制，并促進(jìn)了癌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)還可以提高化療藥物敏感度。張鐵軍等[13]的研究顯示，相較于七氟醚，丙泊酚能夠維持更高水平的NK細(xì)胞百分比值，從而有利于維持患者的免疫功能。

研究發(fā)現(xiàn)，LUNX在肺癌中過度表達(dá)，能夠促進(jìn)原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移定植。Bao等[14]的研究指出，LUNX mRNA診斷肺癌惡性胸腔積液的敏感性（80%）明顯高于VEGF mRNA（65%）、癌胚抗原（67%）和Cyfra21-1（61%）。CK19在肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等惡性腫瘤中呈高表達(dá)，CK19基因參與惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，而且與腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲存在密切關(guān)系。本研究中，兩組患者麻醉誘導(dǎo)前、手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后24h時(shí)LUNX、CK19陽性率比較均無明顯差異，不過在手術(shù)48h后丙泊酚組LUNX、CK19陽性率明顯低于七氟醚組，說明相較于七氟醚維持麻醉，丙泊酚維持麻醉未提高患者術(shù)后LUNX、CK19陽性表達(dá)率，這有助于降低患者術(shù)后腫瘤微轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其原因可能與減輕患者圍術(shù)期應(yīng)激以及免疫抑制有一定關(guān)系，不過其具體作用機(jī)制仍然需要研究證實(shí)。

綜上所述，七氟醚與丙泊酚麻醉維持均可維持胸腔鏡肺癌根治患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，確保麻醉深度適宜，但丙泊酚未提高患者術(shù)后LUNX、CK19陽性表達(dá)率，可能降低了術(shù)后腫瘤微轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床重視。本研究樣本量偏少，而且由于受到研究時(shí)間以及人力等多個(gè)因素的影響，觀察指標(biāo)不夠全面，觀察時(shí)間點(diǎn)不夠細(xì)致，在隨后的研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究證實(shí)。