林茜，白永琪，李曉琴，劉勤

(西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 兒科，四川 瀘州 646000)

高流量鼻導管氧療(high-flow nasal cannula，HFNC)是一種新型無創(chuàng)呼吸支持模式，通過柔軟舒適的雙短鼻塞導管向患兒提供相對恒定的、可調控氧濃度(1%～100%)、溫度(34～37℃)、100%相對濕度輸送高流量(5～50 L/min)的空氧混合氣體。HFNC作為一種相對安全有效的無創(chuàng)通氣方法，近十年，在兒童住院患者中的應用逐漸增加。目前兒童使用HFNC的氧療標準、臨床應用的適應證及禁忌證尚無共識，隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)和回顧性研究結果間存在矛盾與爭議[1-2]。本研究使用Meta分析方法對不同疾病及臨床環(huán)境下使用HFNC的有效性與安全性進行綜合評價，以期為臨床應用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 采用主題詞與自由詞相結合的方式計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2020年8月10日，同時手工檢索追溯納入文獻及綜述的參考文獻。英文檢索詞包括：“infant”“child”“minors”“pediatrics”“high flow nasal cannula”“HFNC”“humidified oxygen”“high-flow therapy”“treatment failure”“intubation”“death”“nasal injury”“pneumothorax”“air leak syndrome”“duration of stay in hospital”“duration of stay in ICU”“duration of oxygen therapy”等；中文檢索詞包括“兒科”“兒童”“患兒”“幼兒”“小兒”“高流量”“治療失敗”“氣管插管”“死亡”“ 鼻損傷”“ 氣漏綜合征”“總住院時間”“ICU住院時間”“用氧時間”。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)。(2)研究對象：臨床確診為肺炎伴低氧血癥、毛細支氣管炎的患兒，年齡29 d至5歲。(3)干預措施：對照組接受常規(guī)氧療或經鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)，其中常規(guī)氧療包括鼻導管、面罩、文丘里面罩吸氧；試驗組接受HFNC。(4)結局指標：主要指標有治療失敗率、插管率，其中治療失敗是指有下列情況之一[3]：治療72 h內血氣分析顯示動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in artery,PaCO2)>60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，pH<7.20；嚴重或反復性呼吸暫停；吸入氧濃度(fraction of inspiration O2,FiO2)≥0.4；試驗組使用HFNC后不能維持治療，需要升級呼吸支持使用nCPAP或氣管插管進行機械通氣；對照組使用nCPAP后不能維持治療，升級為有創(chuàng)機械通氣。插管率是指患兒插管成功占該組的比例[4]。次要指標有住院病死率、鼻損傷發(fā)生率、氣漏綜合征發(fā)生率、總住院時間、ICU住院時間、用氧時間，其中氣漏綜合征是氣胸、皮下氣腫、縱隔氣腫、間質性肺氣腫、心包積氣、血管內積氣、氣腹的統(tǒng)稱；鼻損傷是指無創(chuàng)通氣的鼻塞或者鼻罩造成的鼻部局部的壓力性損傷，表現(xiàn)為鼻外形改變(如朝天鼻)、鼻黏膜出血及潰瘍、鼻腔不對稱、皮膚潰瘍等。

1.2.2 排除標準 非中、英文文獻或無全文的文獻；原始數(shù)據(jù)不完整，且聯(lián)系作者未回復，無法提取利用的研究；重復發(fā)表的文獻。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取 根據(jù)納入和排除標準由2名評價員獨立篩選文獻、提取數(shù)據(jù)，有分歧時討論解決或第三人確認。資料提取內容包括：第一作者、出版年份、研究國家；研究設計類型和RCT偏倚風險評價；研究對象的樣本量、分組、基線資料、干預措施；結局指標等。

1.4 文獻質量評價 由2名研究者按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊推薦的RCT的偏倚風險評估工具[5]進行獨立評價。如果研究偏倚風險較低，則質量等級為A；如果偏倚風險為中度，則質量等級為B；如果偏倚風險高，則質量等級為C。意見不統(tǒng)一時與第三位研究者討論和協(xié)商解決意見分歧。

1.5 統(tǒng)計學處理 二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為效應指標，由于本研究納入Meta分析的單個研究中有1個或2個臂的事件發(fā)生數(shù)為0(分別稱為單零研究和雙零研究)，因此運用Stata 16.0軟件進行貝葉斯Meta分析[6]。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean difference,MD)為效應指標，運用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。各效應量均以95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。文獻異質性的判斷采用χ2檢驗(檢驗水準α= 0.01)。P>0.1、I2≤50%時，采用固定效應模型合并；P≤0.1、I2>50%時，采用隨機效應模型合并。采用馬爾科夫鏈蒙特卡羅法模擬參數(shù)的后檢驗分布，設置退火次數(shù)5000，迭代5000次，結果作為參數(shù)后檢驗分布的估計值。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索共獲取文獻1269篇，經逐層篩選最終納入11篇RCT文獻[3,7-16]，英文文獻8篇，中文文獻3篇,發(fā)表時間為2015-2020年。共有4篇RCT[3,8-9,12]對HFNC與常規(guī)吸氧進行了比較，5篇RCT[10-11,13-14,16]對HFNC與nCPAP進行了比較，2篇RCT[7,15]對HFNC與常規(guī)吸氧和nCPAP進行了比較。

2.2 納入研究的一般情況和質量評價 納入文獻的一般情況見表1。

表1 納入文獻的一般情況表

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治療失敗率 6篇RCT[3,7-9,12,15]報告了HFNC組和常規(guī)氧療組治療失敗發(fā)生情況，治療失敗率分別為11.5%(118/1028) 和24.7%(249/1010)，異質性檢驗(I2=7%，P=0.37)，以固定效應模型合并，貝葉斯Meta分析結果顯示HFNC組治療失敗率低于常規(guī)氧療組，兩組差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.36，95%CI:0.24～0.53，P<0.001)。

6篇RCT[7,10-11,13,15-16]報告了HFNC組與nCPAP 組的治療失敗率，異質性檢驗(I2=0%，P=0.76)，以固定效應模型合并，治療失敗率分別為23%(57/248) 和15.6%(40/257)，貝葉斯Meta分析結果顯示， HFNC組治療失敗率高于nCPAP組，兩組差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.70，95%CI:1.05～2.76，P=0.032)。

2.3.2 插管率 5篇RCT[3,7-9,12]報告了HFNC組和常規(guī)氧療組插管發(fā)生情況，插管率分別為2.3%(23/998)和2.2%(22/980)，異質性檢驗(I2=0%，P=0.40)，以固定效應模型合并，貝葉斯Meta分析結果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.95，95%CI:0.50～1.77，P=0.86)。

5篇RCT[7,10-11,14,16]報告了HFNC組與nCPAP組的插管率，插管率分別為7.6%(17/224)和5.5%(12/218)，異質性檢驗(I2=0%，P=0.63)，以固定效應模型合并，貝葉斯Meta分析結果顯示(OR=1.37，95%CI:0.68～2.75，P=0.37)，兩組差異無統(tǒng)計學意義。

2.3.3 住院病死率 4篇RCT[3,7,9,12]報告了HFNC組和常規(guī)氧療組住院病死發(fā)生情況，住院病死率均為分別為9.6%(10/968) 和9.5%(10/950)，貝葉斯Meta分析結果顯示，兩組住院病死率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.83，95%CI:0.32～2.12，P=0.69)。3篇RCT[7,10,16]報告了HFNC組與nCPAP組的住院病死率，住院病死率分別為6.1%(11/181)和2.3%(4/171),異質性檢驗(I2=0%，P=0.52)，以固定效應模型合并，貝葉斯Meta分析結果顯示，兩組住院病死率差異無統(tǒng)計學意義(OR=2.93，95%CI:0.88～9.76，P=0.08)。

2.3.4 鼻損傷發(fā)生率 4篇RCT[10-11,14,16]報告了HFNC組與nCPAP組的鼻損傷發(fā)生情況，鼻損傷發(fā)生率分別為5.2%(7/134) 和17%(23/135)，異質性檢驗(I2=0%，P=0.73)，以固定效應模型合并，貝葉斯Meta分析結果顯示，HFNC組鼻損傷發(fā)生率低于nCPAP組，兩組差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.26，95%CI:0.10～0.65，P=0.004)。

2.3.5 氣漏綜合征發(fā)生率 3篇RCT[3,9,15]報告了HFNC組和常規(guī)氧療組氣漏綜合征發(fā)生情況，氣漏綜合征發(fā)生率分別為0.1%(1/870) 和0.1%(1/864)，貝葉斯Meta分析結果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.99，95%CI:0.06～15.88，P=0.99)；4篇RCT[10-11,15-16]報告了HFNC組與nCPAP 組的氣漏綜合征發(fā)生率，氣漏綜合征發(fā)生率分別為0.6%(1/147)和5.3%(8/150)，異質性檢驗(I2=0%，P=0.45)，以固定效應模型合并，貝葉斯Meta分析結果顯示，兩組氣漏綜合征發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.25，95%CI:0.05～1.38，P=0.11)。

2.3.6 總住院時間 4篇RCT[3,7,9,15]提供了HFNC組與常規(guī)吸氧組對患兒總住院時間的影響，各研究中存在較大異質性(I2=88%)，剔除相關研究[15]后，異質性減小(I2=43%)，固定效應模型分析顯示差異仍無統(tǒng)計學意義(MD=0.11，95%CI:-0.11～0.32，P=0.32]，Meta分析結果穩(wěn)定。3篇RCT[7,15-16]提供了HFNC組與nCPAP組的總住院時間，異質性檢驗(I2=0%，P=0.58)，采用固定效應模型分析，Meta分析結果顯示，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(MD=0.30，95%CI:-0.40～1.00，P=0.40)。見圖1。

圖1 HFNC與常規(guī)氧療/nCPAP對總住院時間影響比較的Meta分析

2.3.7 ICU住院時間 僅有1篇 RCT[3]提供了HFNC組與常規(guī)吸氧組的ICU住院時間，HFNC組2.63 h，常規(guī)吸氧組2.72 h，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.39)。3篇RCT[10-11,16]提供了HFNC組與nCPAP 組的ICU住院時間，異質性檢驗(I2=0%，P=0.76)，采用固定效應模型分析，Meta分析結果顯示，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(MD=-0.06，95%CI:-0.78～0.66，P=0.87)，見圖2。

圖2 HFNC與nCPAP對ICU住院時間影響比較的Meta分析

2.3.8 用氧時間 3篇RCT[3,7,9]提供了HFNC組與常規(guī)吸氧組的用氧時間，各研究間不存在異質性(I2=0%，P=0.43)，采用固定效應模型分析，結果顯示，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(MD=-0.01，95%CI:-0.20～0.17，P=0.88)。5篇RCT[7,10-11,14,16]提供了HFNC組與nCPAP組的用氧時間，各研究間存在輕度異質性(I2=25%，P=0.25)，采用固定效應模型分析，Meta分析結果顯示，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(MD=-0.09，95%CI:-0.27～0.09，P=0.33)。見圖3。

圖3 HFNC與常規(guī)氧療/nCPAP對用氧時間影響比較的Meta分析

3 討論

3.1 HFNC可作為輕中度呼吸系統(tǒng)疾病患兒的呼吸支持措施 本次Meta分析結果顯示，在<5歲肺炎伴輕度低氧血癥、輕中度毛細支氣管炎的患兒中，與常規(guī)氧療比較，HFNC能有效降低治療失敗率而不影響住院病死率及并發(fā)癥發(fā)生的風險，與Luo等[17]和Lin等[18]的系統(tǒng)綜述的結論分析一致。這表明HFNC的安全性與療效較好，其原因可能是 HFNC能產生呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP)效應[19]，改善患兒的氧合和提高二氧化碳清除率[20]，提高患兒的舒適度、依從性[21]。一項納入153例輕、中度呼吸衰竭兒童的前瞻性研究顯示，初始使用HFNC能顯著改善呼吸困難的癥狀，可以作為其呼吸支持的措施[22]。

3.2 HFNC對重癥患兒的臨床應用有效證據(jù)不足 本研究Meta分析結果顯示，在<5歲重癥肺炎伴呼吸衰竭、重度毛細支氣管炎的患兒中，與nCPAP比較，HFNC可降低鼻損傷發(fā)生風險，但未在插管率、氣漏綜合征發(fā)生率、住院病死率、總住院時間、ICU住院時間及用氧時間方面并未體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，且增加治療失敗的風險，原因可能是HFNC所產生的PEEP不如nCPAP穩(wěn)定[23]。HFNC產生的呼吸道壓力變化，取決于流量的設定，鼻塞導管和患兒鼻孔的尺寸、體重及張口程度[24-25]，而患兒張嘴時，HFNC產生的PEEP減少了約50%，在不同的疾病狀態(tài)下，患者的吸氣流量可能會隨呼吸而改變[25]。相關研究[26]顯示，HFNC不能顯著改善重度毛細支氣管炎患兒PaCO2、PaO2、SpO2[18]，并且nCPAP在降低呼吸頻率和FiO2方面優(yōu)于HFNC，表明對于有高碳酸血癥的毛細支氣管炎患兒，HFNC在快速改善呼吸模式和解除呼吸肌負荷方面不如nCPAP有效[10]。研究[10]報道，鼻塞不耐受是nCPAP組治療失敗的主要原因，但HFNC組呼吸窘迫癥狀惡化更為頻繁。此外，一項納入137名重癥患兒的回顧性研究[27]觀察到，nCPAP組的治療成功率更高。本次納入研究[7,13-14,16]發(fā)現(xiàn)在治療重癥肺炎和重度毛細支氣管炎患兒時，nCPAP治療效果優(yōu)于HFNC。Sarkar等[11]研究的納入對象排除了病情較重的兒童，而Milesi等[10]排除了急需插管或經放射科醫(yī)生證實的肺不張的兒童，提示HFNC不適用于病情較重的患兒。

3.3 研究局限性 本Meta分析的局限性：納入文獻中有3篇[7,10,16]研究對象包括早產兒，可能會造成結果的偏倚，但早產兒只占很小的比例(18%)；納入對照組的呼吸支持治療包括nCPAP、鼻導管吸氧法和面罩吸氧法，給氧方式及流量不一致，可能存在結果偏倚；此次納入文獻中比較HFNC和nCPAP的樣本量較少，可能影響結論的可靠性；無法明確各研究間HFNC的最佳流量，缺乏足夠的數(shù)據(jù)來探討相關的亞組效應，目前尚需高質量的證據(jù)來定義HFNC的最佳流量。