李嵩鵬，鄭 威，徐振文，左 婷，吳建華，謝學(xué)儒

惠州市中醫(yī)醫(yī)院骨科，廣東 惠州 516000

目前在骨科領(lǐng)域，骨水泥運(yùn)用廣泛，主要用于內(nèi)植物固定、椎體穩(wěn)定、骨缺損或空洞填充和作為抗生素的傳導(dǎo)介質(zhì)[1]。由創(chuàng)傷、手術(shù)或糖尿病等引起，尚未波及骨骼的感染性創(chuàng)面，其常規(guī)的治療方法主要是負(fù)壓吸引(VSD)、引流管引流、徹底清創(chuàng)和抗生素靜脈給藥，創(chuàng)面較大者還需進(jìn)一步植皮，使得創(chuàng)面護(hù)理繁瑣、恢復(fù)周期較長、肉芽生長緩慢而難愈合，甚至感染易反復(fù)并加重，在臨床上存在一定挑戰(zhàn)。抗生素骨水泥因機(jī)械強(qiáng)度高、可持續(xù)釋放抗生素滅菌的特點(diǎn)，近來在治療骨缺損、骨與關(guān)節(jié)感染的療效上獲得肯定[2-5]?？股毓撬喑鲜鎏攸c(diǎn)外，還可以有效填塞創(chuàng)面死腔，在骨水泥周圍形成生物誘導(dǎo)膜[6-7]，加快組織生長，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。筆者科室2017年11月—2019年3月收治26例感染性創(chuàng)面患者，應(yīng)用抗生素骨水泥治療，療效滿意。

臨床資料

1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)四肢創(chuàng)傷經(jīng)急診清創(chuàng)后仍存在感染，或未采取正規(guī)醫(yī)療措施導(dǎo)致入院時(shí)已出現(xiàn)化膿性感染，伴或不伴有皮膚軟組織缺損；(2)外院術(shù)后感染經(jīng)治療后效果欠佳，或術(shù)后出現(xiàn)切口感染(四肢)；(3)糖尿病足出現(xiàn)足趾、足背或足踝皮膚軟組織潰爛。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)創(chuàng)傷或手術(shù)引起的急慢性骨髓炎、感染性骨缺損；(2)真菌或結(jié)核菌感染；(3)脊柱術(shù)后感染；(4)依從性差、不理解或不愿意接受該種治療方法?；颊呓邮苤委熐熬?jīng)過談話并知情同意，本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

本組26例感染性創(chuàng)面患者，男性15例，女性11例；年齡8～77歲，平均46.2歲；感染后未治療或外院治療但療效差或院內(nèi)感染。其中，創(chuàng)傷后感染15例，手術(shù)后切口感染6例，糖尿病足5例。分泌物培養(yǎng)結(jié)果提示球菌類18例，大腸埃希桿菌3例，洛菲不動桿菌1例，銅綠假單胞菌2例，兩種或以上混合菌2例。

2 治療方法

2.1術(shù)前治療 糖尿病足患者入院后予以口服降糖藥或胰島素積極調(diào)控血糖，圍手術(shù)期控制在空腹6～8mmol/L，餐后2h在10 mmol/L以下。所有患者考慮感染時(shí)需第一時(shí)間留取分泌物培養(yǎng)，在實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)某種特定細(xì)菌感染前均經(jīng)驗(yàn)性使用單聯(lián)抗生素靜脈給藥，確診后則根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇合適的敏感抗生素，混合菌則選擇均敏感的抗生素，基礎(chǔ)疾病多、病情復(fù)雜的可雙聯(lián)使用抗生素，但需密切復(fù)查肝腎功能。其余治療方案為：稀釋碘伏、生理鹽水沖洗，創(chuàng)面壞死組織清理，無菌敷料包扎，抬高患肢，保持敷料干潔，口服非甾體類消炎藥(NSAIDS)。所有患者影像學(xué)結(jié)果提示無骨感染，入院時(shí)抽血提示炎癥指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、降鈣素原(PCT)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)均不同程度高于正常值。經(jīng)上述規(guī)范抗感染方案治療后感染創(chuàng)面趨于穩(wěn)定，無進(jìn)一步擴(kuò)大和加重，且炎癥指標(biāo)無上升或呈下降趨勢。據(jù)觀察，術(shù)前治療時(shí)間一般3～10d。

2.2手術(shù)方法 清創(chuàng)：麻醉成功后，氣囊止血帶暫不打氣，無肌腱外露的創(chuàng)面用過氧化氫、碘伏和生理鹽水交替沖洗，有肌腱外露的創(chuàng)面僅用碘伏和生理鹽水沖洗。常規(guī)消毒鋪巾后，修整皮緣，將失活皮緣切除干凈至滲血，清除創(chuàng)面壞死無活性軟組織和脂肪組織。待創(chuàng)面新鮮化后再用碘伏原液浸泡15min，用大量生理鹽水沖洗干凈，最后上氣囊止血，保持創(chuàng)面無明顯滲血。將絲線先按“井”字方式固定皮緣，用于骨水泥的固定，兩端線尾應(yīng)留足夠長，方便打結(jié)固定。

骨水泥制備和放置：根據(jù)術(shù)前藥敏試驗(yàn)(慶大霉素敏感21例，萬古霉素敏感26例)，采用德國賀利氏抗生素骨水泥(慶大霉素∶骨水泥=0.5∶40)，其中只對萬古霉素敏感的病例，則在上述抗生素骨水泥基礎(chǔ)上按萬古霉素∶骨水泥=1∶40的比例疊加萬古霉素粉末，加入適量溶解液混合后調(diào)成糊狀，攪拌成團(tuán)，待骨水泥團(tuán)質(zhì)感如橡皮泥并開始發(fā)熱時(shí)，將其覆蓋創(chuàng)面，較深的創(chuàng)面需用骨水泥充分填塞，不能留有死腔，厚度以骨水泥高出皮緣3～5mm為宜，一般使用1包抗生素骨水泥，創(chuàng)面大可用2包。以皮膚缺損為主的創(chuàng)面則將骨水泥鋪成缺損形狀。然后將事先預(yù)留的絲線跨過骨水泥表面在一邊打結(jié)固定，注意打結(jié)時(shí)骨水泥需有一定硬度，以防絲線切割骨水泥造成固定失效。若皮膚無明顯缺損，或預(yù)計(jì)皮膚張力不大的創(chuàng)面，術(shù)中可預(yù)留幾根絲線暫不打結(jié)，待拆除骨水泥時(shí)可直接將皮緣拉攏縫合。骨水泥硬化過程會釋放大量熱量，局麻患者放置骨水泥前可肌注1支曲馬多注射液，減輕疼痛。最后用無菌敷料包扎。

2.3術(shù)后治療 單純創(chuàng)面感染患者術(shù)后不靜滴或口服抗生素，但合并其他重要臟器感染者如常見的肺炎、尿路感染則需配合靜脈或口服對其敏感的抗生素。術(shù)后前幾日每日予以稀釋碘伏清潔消毒骨水泥與皮緣結(jié)合部，無菌敷料包扎，滲液較多則每日換藥2次。若皮緣無紅腫，且無明顯滲液，則可隔1～2d換藥1次。滲液顏色若不是淡黃色透明清亮，需作微生物培養(yǎng)。拆除骨水泥前如有微生物培養(yǎng)結(jié)果提示陽性，則需配合靜脈或口服抗生素。常規(guī)口服止痛藥5～7d，根據(jù)創(chuàng)面周圍軟組織腫脹情況可酌情使用口服或靜滴脫水消腫藥物3～5d。術(shù)后第1、5、9天動態(tài)復(fù)查血常規(guī)、PCT、ESR、CRP等指標(biāo)。其余常規(guī)方案：抬高患肢，保持干潔，減少活動。

術(shù)后10～14d拆除骨水泥，同時(shí)留取分泌物進(jìn)行培養(yǎng)，常規(guī)方案為培養(yǎng)48h后提示無微生物，則及時(shí)予以無張力或逐漸牽張皮緣閉合創(chuàng)面；若提示仍有微生物，則可再次使用敏感抗生素骨水泥覆蓋創(chuàng)面，重復(fù)上述治療。但據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)，若炎癥指標(biāo)動態(tài)下降甚至恢復(fù)正常、創(chuàng)面肉芽紅潤量多、周緣膚溫正常無紅腫，拆除骨水泥后可直接無張力或逐漸牽張皮緣閉合創(chuàng)面；若WBC、CRP波動，肉芽生長較少，或皮緣膚溫高或紅腫，則直接給予更換萬古霉素抗生素骨水泥。對于皮膚缺損面積較大的創(chuàng)面，感染控制后可取全厚皮片或皮瓣行植皮手術(shù)治療，植皮術(shù)后預(yù)防用抗生素，促進(jìn)愈合。

3 療效評價(jià)

評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)：創(chuàng)面經(jīng)1次骨水泥覆蓋，經(jīng)植皮或未植皮后達(dá)到完全愈合；良：創(chuàng)面經(jīng)1次以上骨水泥覆蓋，經(jīng)植皮或未植皮后達(dá)到完全愈合；中：創(chuàng)面經(jīng)治療后有好轉(zhuǎn)，無膿性分泌物，但肉芽生長量少，不能直接閉合或植皮覆蓋；差：創(chuàng)面仍有分泌物，肉芽生長不良，較清創(chuàng)后無改變甚至加重。

統(tǒng)計(jì)住院時(shí)間和愈合時(shí)間。愈合時(shí)間為首次骨水泥拆除后至創(chuàng)面愈合所需的時(shí)間。對比治療前和出院前復(fù)查的血常規(guī)、PCT、ESR、CRP等炎癥相關(guān)指標(biāo)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

26例感染性創(chuàng)面患者中，創(chuàng)面優(yōu)21例，良4例，中1例，優(yōu)良率為96%(25/26)。中1例為糖尿病足患者，因血糖控制不理想，基礎(chǔ)疾病多，創(chuàng)面反復(fù)感染，愈合欠佳，家屬要求轉(zhuǎn)院治療。愈合時(shí)間平均(14.9±6.2)d，其中愈合時(shí)間<14d、14～28d、>28d的占比分別為73%(19/26)、23%(6/26)、4%(1/26)；住院時(shí)間平均(13.7±8.0)d。所有痊愈患者經(jīng)隨訪6個(gè)月以上，均無復(fù)發(fā)。骨水泥治療前和治療后出院前復(fù)查的炎癥指標(biāo)比較見表1。典型病例見圖1～3。

表1 骨水泥治療前后炎癥指標(biāo)比較(x±s,n=26)

圖1 患者男性，37歲，因“道路交通傷致右足疼痛流血伴活動受限1h”入院。診斷為右足跟皮瓣撕脫傷。急診予以清創(chuàng)、血管移植、VSD負(fù)壓引流術(shù)。術(shù)后皮瓣未能成活，伴有軟組織感染，微生物培養(yǎng)結(jié)果提示“洛菲不動桿菌、白假絲酵母菌”。創(chuàng)面情況穩(wěn)定后予以行壞死皮瓣軟組織清創(chuàng)、慶大霉素骨水泥覆蓋，術(shù)后14d拆除骨水泥，留取分泌物培養(yǎng)提示仍有細(xì)菌感染，予以再次清創(chuàng)后放置慶大霉素骨水泥，術(shù)后12d拆除，分泌物培養(yǎng)提示無細(xì)菌生長，及時(shí)予以行腓腸神經(jīng)血管蒂營養(yǎng)皮瓣覆蓋創(chuàng)面，7d后成活出院，門診隨訪無感染復(fù)發(fā)，皮瓣生長良好。a～c.入院予以急診清創(chuàng)、血管移植、VSD負(fù)壓引流術(shù)后皮瓣壞死伴軟組織感染； d、e.第1次抗生素骨水泥覆蓋術(shù)后；f、g.第1次拆除骨水泥后，培養(yǎng)提示仍有細(xì)菌感染;h、i.第2次抗生素骨水泥覆蓋術(shù)后；j、k.第2次拆除骨水泥后創(chuàng)面情況，培養(yǎng)提示無細(xì)菌生長；l～n.行腓腸神經(jīng)血管蒂營養(yǎng)皮瓣覆蓋創(chuàng)面并成活

圖2 患者男性，65歲，因“左鎖骨骨折術(shù)后切口感染2周”入院?；颊咭蜃箧i骨骨折術(shù)后切口感染經(jīng)外院抗感染治療后無明顯好轉(zhuǎn)，遂來我院。微生物培養(yǎng)結(jié)果提示“中間葡萄球菌”。予以抗感染治療后行左肩手術(shù)后切口感染內(nèi)固定去除、清創(chuàng)、慶大霉素骨水泥覆蓋，術(shù)后第1、5天復(fù)查炎癥指標(biāo)動態(tài)下降，創(chuàng)面無滲液，辦理出院，術(shù)后14d返院拆除骨水泥，分泌物培養(yǎng)提示無細(xì)菌生長，予以無張力閉合創(chuàng)面，21d傷口愈合，復(fù)查炎癥指標(biāo)降至正常，隨訪6個(gè)月無復(fù)發(fā)。a、b.左鎖骨骨折術(shù)后切口感染，培養(yǎng)提示細(xì)菌感染；c.抗感染治療后行骨水泥覆蓋術(shù)；d、e.術(shù)后14d拆除骨水泥，再次取分泌物培養(yǎng)提示無細(xì)菌生長，傷口肉芽鮮活；f.傷口縫合后愈合良好

圖3 患者女性，8歲，因“創(chuàng)傷致右足跟潰爛1周”入院。診斷為右足跟軟組織缺損合并感染。予以抗感染、清理創(chuàng)面治療，分泌物提示“大腸埃希菌+金黃色葡萄球菌”感染，予以徹底清創(chuàng)、創(chuàng)面覆蓋萬古霉素骨水泥治療。a.右足跟創(chuàng)傷后細(xì)菌感染；b.骨水泥覆蓋治療；c.術(shù)后第5天出院；d、e.術(shù)后17d拆除骨水泥，傷口肉芽紅潤，可見生物膜；f.未植皮，定期換藥，傷口逐漸愈合

討 論

研究表明抗生素可以從骨水泥介質(zhì)中緩慢釋放[8]，不同的抗生素釋放特性、濃度也不同，而臨床上常用的萬古霉素和慶大霉素具有良好的熱穩(wěn)定性、持久的洗脫率和較高的局部藥物濃度[3,9]?？股仂o脈用藥往往在病灶局部因感染后的微環(huán)境而不能達(dá)到有效的血藥濃度，一不能充分殺菌，二可能引起耐藥菌的形成[10-11]。以骨水泥為介質(zhì)的抗生素，其持續(xù)緩慢釋放的特性，可以在局部形成較高的藥物濃度，抑制耐藥菌的出現(xiàn)可降低感染復(fù)發(fā)概率，相比全身用藥還可以減少肝腎毒不良反應(yīng)[12]。此外，抗生素骨水泥可以隔絕創(chuàng)面與外界的接觸，牙膏期或面團(tuán)期的骨水泥具有一定的流動性，可以有效填充死腔，減少細(xì)菌定植。

抗生素骨水泥除了可以有效抗感染、消除炎癥外，有證據(jù)表明[13-14]其還影響血小板的活化過程，活化的血小板可釋放參與骨重塑的轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)、血小板衍生因子(PDGF)、胰島素生長因子-1、2(IGF-1/2)。此外，抗生素骨水泥形成的生物假膜能夠釋放骨形成蛋白-2(BMP-2)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和TGF-β1[15-17]。這些因子除了參與骨重塑外，還能促進(jìn)創(chuàng)面愈合。當(dāng)然，這些結(jié)果均基于骨感染的研究，這種生物假膜也在軟組織創(chuàng)面上形成，筆者推測對于軟組織感染創(chuàng)面，抗生素骨水泥同樣有類似的作用。筆者的處理方法是拆除骨水泥后用大量生理鹽水沖洗直接閉合創(chuàng)面，避免假膜遭到破壞，患者均未復(fù)發(fā)。創(chuàng)面的愈合開始是炎癥反應(yīng)，然后是新的肉芽和組織生成，在這個(gè)過程中，血管形成起到組織修復(fù)的關(guān)鍵作用。VEGF是血管形成的關(guān)鍵刺激因子，其可誘導(dǎo)生產(chǎn)性細(xì)胞向創(chuàng)面遷移，促進(jìn)起始血管的生成和成熟，刺激肉芽組織生長，并促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化和增殖，刺激傷口收縮?？梢?，在創(chuàng)面愈合過程中，抗生素骨水泥在各個(gè)階段均起到作用。

普通換藥創(chuàng)面長期敞開，與外界接觸，雖有無菌敷料，有增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，如采用引流管引流和連續(xù)灌注沖洗，仍是與外界相通，也有二次感染的風(fēng)險(xiǎn)，且這些方法住院時(shí)間較長、護(hù)理繁瑣；而VSD負(fù)壓容易不穩(wěn)定，氣密性不好有重復(fù)感染風(fēng)險(xiǎn)，且攜帶不便。本研究中，大部分患者放置骨水泥后觀察幾天，創(chuàng)面無滲液、紅腫后可先出院，門診換藥、復(fù)查、拆除骨水泥和縫合傷口，需要植皮處理的再收住院行手術(shù)治療，這種方法可有效縮短住院時(shí)間，減輕社會負(fù)擔(dān)，減少資源浪費(fèi)，加快病床周轉(zhuǎn)率。另外抗生素骨水泥價(jià)格便宜，比VSD負(fù)壓敷料、連續(xù)沖洗灌注等治療方式較節(jié)約成本，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

運(yùn)用抗生素骨水泥治療糖尿病足已有相關(guān)報(bào)道，多是聯(lián)合其他療法，本研究針對糖尿病足病例較少，但從觀察結(jié)果來看，單純使用骨水泥覆蓋糖尿病足創(chuàng)面也可取得滿意效果。徐林剛等[18]運(yùn)用抗生素骨水泥聯(lián)合自體富血小板血漿治療糖尿病足取得滿意療效，該方法是否可以運(yùn)用在軟組織感染創(chuàng)面、甚至骨感染、脊柱感染等深部感染的治療上，值得深入研究。理論上，骨水泥固化過程能瞬間釋放大量抗生素和高溫?zé)崃?，殺滅大量?xì)菌，而一些觀點(diǎn)[6,11]認(rèn)為骨水泥需用冰鹽水降溫冷卻后置入，防止高熱量對周圍組織特別是骨組織的灼傷，筆者在骨水泥開始發(fā)熱、成團(tuán)后即放入傷口內(nèi)，觀察發(fā)現(xiàn)所有患者并未出現(xiàn)周圍軟組織損傷，骨水泥釋放的熱量對骨組織和軟組織分別有怎樣的作用，可能還需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。王棟棟等[10]報(bào)道VSD聯(lián)合抗生素骨水泥應(yīng)用于下肢大面積皮膚撕脫傷可以減少感染，加快創(chuàng)面愈合，其對照組為僅用VSD，研究組為VSD+抗生素骨水泥，單純使用抗生素骨水泥的結(jié)果可能還需進(jìn)一步對比研究，這也正是本研究的不足之處，需進(jìn)行對照性研究，以取得更有說服力的結(jié)論。

綜上所述，抗生素骨水泥覆蓋治療感染性創(chuàng)面能有效控制感染，促進(jìn)傷口愈合，方法簡單，使用方便，費(fèi)用相對便宜，臨床療效良好，適合臨床推廣。其生理機(jī)制以及聯(lián)合其他方法的療效值得進(jìn)一步研究。