路文華 郭 佳 曹杜玲 朱 武

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科，湖南長沙，410008

重癥多形紅斑型藥疹(Stevens-Johnson syndrome, SJS)是一種因藥物過敏引發(fā)的皮膚變態(tài)反應(yīng)疾病，常見的致敏藥物為別嘌呤醇、磺胺類、頭孢菌素、喹諾酮類、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥和非甾體抗炎藥[1]，臨床表現(xiàn)為靶形皮損、黏膜潰爛，同時(shí)伴隨全身癥狀。我科診治1例重癥多形紅斑型藥疹的患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料患者，女，35歲。因軀干四肢紅斑、水皰8天收入我院?；颊咂鸩∏耙虬d癇服用丙戊酸鎂片(500 mg/d)治療1個(gè)月。8天前出現(xiàn)下背部散在紫紅色斑疹，伴有水皰，觸痛、輕度瘙癢，伴發(fā)熱(最高體溫為38.4℃)、乏力。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮藥物性皮炎，立即停用丙戊酸鎂片，并予以甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d及對癥支持治療,病情控制不佳，第2天甲潑尼龍琥珀酸鈉增加至120 mg/d，連續(xù)3天，病情繼續(xù)進(jìn)展，有新發(fā)皮疹，斑疹融合成片伴大量水皰、大皰，并出現(xiàn)口腔糜爛伴明顯疼痛。第5天上午予以甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d并當(dāng)日收入我院(圖1)。

圖1 重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療前皮損 圖2 表皮局灶性壞死，表皮下水皰形成，基底細(xì)胞層液化變性，淺表真皮血管周圍可見淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤 (HE，2a:×40；2b:×200)

體格檢查：生命體征平穩(wěn)。皮膚科檢查：軀干、四肢泛發(fā)邊界清楚、相互融合的紫紅色斑片、斑疹，斑片基礎(chǔ)上可見數(shù)個(gè)大小不一的松弛性大皰、薄壁水皰，部分斑片中央顏色較深，呈靶型損害，輕度觸痛?？谇火つこ溲訝€嚴(yán)重，雙眼球結(jié)膜充血發(fā)紅，外陰等黏膜處未見皮疹、糜爛。

實(shí)驗(yàn)室檢查：炎癥因子白介素-6升高為7.17 pg/mL，TNF-α為5.82 pg/mL，肝腎功未見異常。腹部斑片組織病理示：表皮局灶性壞死，表皮下水皰形成，基底細(xì)胞層液化變性，淺表真皮血管周圍可見淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤(圖2)。結(jié)合臨床考慮多形紅斑。

診斷：符合重癥多形紅斑型藥疹。治療：給予患者氫化潑尼松80 mg/d，并于第2天予以重組II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白皮下注射50 mg/次。次日，軀干、四肢皮疹明顯好轉(zhuǎn)，紅斑變暗，水皰部分吸收(圖3)，并將氫化潑尼松減至60 mg/d治療3天后患者病情好轉(zhuǎn)出院。出院時(shí)紅斑大部分消退，糜爛面部分結(jié)痂，水皰逐漸干涸(圖4)。但重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療后第11天患者右手手背出現(xiàn)蜂窩織炎，予以抗感染并停用糖皮質(zhì)激素后好轉(zhuǎn)，病情無復(fù)發(fā)。

圖3 重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療后第2天皮損 圖4 重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療后2周皮損

討論重癥多形紅斑型藥疹是重癥藥疹中的一種，具有皮疹廣泛、黏膜受累、常伴隨全身癥狀、危及生命，死亡率約1%～5%[2]。傳統(tǒng)的治療中強(qiáng)調(diào)早期使用足量糖皮質(zhì)激素[3,4]，也常聯(lián)合大劑量丙球、血漿置換或環(huán)孢素治療[1]。TNF-α作為促炎因子在藥疹中顯著升高，有介導(dǎo)IV型超敏反應(yīng)的作用[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)TNF-α在SJS的皮損組織及皰液中含量升高，皮損處角質(zhì)形成細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的TNF-α高表達(dá)[6,7]。國內(nèi)外均有報(bào)道應(yīng)用TNF-α拮抗劑治療重癥藥疹，TNF-α抑制劑可有效地阻止SJS的進(jìn)展[8-10]。例如Ling等[11]通過皮下注射重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白(共6次，初始劑量50 mg，維持劑量25 mg 1次/3天)成功治療1例SJS患者，F(xiàn)ischer等針對一例復(fù)方新諾明致敏的中老年女性應(yīng)用英夫利昔單抗(5 mg/kg)單次靜滴后，患者于4周痊愈[12]。Hunger等[13]靜滴英夫利昔單抗(5 mg/kg)治療1例老年的TEN患者。Famularo等[14]曾對1例中老年TEN患者于入院的第4天、第8天分別予以重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白25 mg皮下注射。國內(nèi)經(jīng)晶等首次成功治療17例SJS患者皮下注射重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白(首劑加倍，25 mg/每3天，連續(xù)6次)[9]。意大利的Paradisi等[15]觀察了10例TEN患者，單用重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白50 mg皮下注射，所有患者上皮完全再生時(shí)間7～20 d。重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白是重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白，可競爭性與血液中可溶性TNF-α結(jié)合，阻斷其與細(xì)胞表面受體結(jié)合，降低TNF-α介導(dǎo)的炎癥免疫反應(yīng)。我們報(bào)道的病例為重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，達(dá)到了快速控制病情并糖皮質(zhì)激素快速減量避免長期使用糖皮質(zhì)激素副作用的目的，為SJS的治療提供了更多的選擇性。但重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療后第11天觀察到患者右手手背發(fā)生蜂窩織炎，這可能是初期大劑量糖皮質(zhì)激素及重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白的共同影響所致，這也提醒了臨床使用時(shí)注意篩查感染情況。盡管使用TNF-α拮抗劑治療SJS有相關(guān)報(bào)道，但本例單次使用重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素成功治療SJS的病例為中國醫(yī)生提供了一種療效好、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小的新型選擇，可有效緩解藥物誘導(dǎo)的SJS的病情發(fā)展。