莊乾宇

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸（adolescent idiopathic scoliosis，AIS）是一種于青少年時期發(fā)病的復(fù)雜的三維脊柱畸形。2013年，Konieczny等[1]綜合世界各地的研究后報道AIS 的發(fā)病率在0.47%～5.2%，女性發(fā)病率高于男性，然而其納入的文獻(xiàn)中并不包括來自中國的研究。2017 年，邱貴興院士報道脊柱側(cè)凸在8～14歲人群中的發(fā)病率為0.6%～2.0%，其中90%為特發(fā)性脊柱側(cè)凸[2]。

AIS 的治療方案尚待完善。現(xiàn)行的治療方案主要分為保守治療與手術(shù)治療，前者包括支具治療、牽引治療，后者包括各種不同的脊柱側(cè)凸矯形、截骨、內(nèi)固定、椎體融合等手術(shù)方案。對于接受支具治療的患者，治療的有效性不僅可能受到如患者生長潛能、脊柱側(cè)凸程度等內(nèi)在因素的影響，還可能受到患者依從性這種外在因素的影響[3]。此外，支具治療可能會對患者的自我感覺、心理健康以及活動能力造成影響，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面作用[4]。而手術(shù)可能帶來的風(fēng)險和并發(fā)癥、患者軀體的疼痛、術(shù)后佩戴支具所帶來的不便、手術(shù)切口可能造成的外觀影響、術(shù)后長期的隨訪或再次手術(shù)翻修等問題為全世界脊柱外科醫(yī)師和學(xué)者們所關(guān)注。

因此，AIS的病因?qū)W研究尤為重要。如果能成功地在AIS 的發(fā)病源頭或早期阻止或抑制側(cè)凸的發(fā)生發(fā)展，則可以在最大程度上降低該病對患者的影響，同時避免現(xiàn)行治療方案中尚待解決的缺陷和問題。關(guān)于AIS病因?qū)W的研究日益增多，大量的研究雖尚未能形成一套完整的病因?qū)W理論，但也發(fā)展出了幾套有各自特點的研究思路和理論假說體系。這些AIS病因?qū)W理論主要可被分類為基因相關(guān)學(xué)說、激素與代謝學(xué)說、生物力學(xué)學(xué)說、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞學(xué)說、神經(jīng)學(xué)說和環(huán)境學(xué)說。本文將對上述理論進(jìn)行分類介紹和述評，以呈現(xiàn)AIS病因?qū)W的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展。

1 基因相關(guān)學(xué)說

基因調(diào)控著個體的生長發(fā)育，其相關(guān)研究也是病因?qū)W研究的常用方法。對于發(fā)病原因未知的AIS，傳統(tǒng)遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)研究是目前重要的研究方法，其共同構(gòu)筑了AIS 發(fā)病的基因相關(guān)學(xué)說。早在1975年，Robin等就報道了一例特發(fā)性脊柱側(cè)凸的家族遺傳圖譜，并認(rèn)為其遺傳模式可能屬于常染色體顯性遺傳或多基因遺傳[5]，另一方面，由于女性發(fā)病率較高，人們也將目光聚焦于X 染色體連鎖遺傳，并獲得了一定的證據(jù)[6]。隨著基因相關(guān)生物技術(shù)的快速發(fā)展，高通量基因測序技術(shù)、全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association study，GWAS）以及針對表觀遺傳學(xué)的相關(guān)研究技術(shù)得以應(yīng)用，通過它們世界各地的學(xué)者發(fā)現(xiàn)了AIS 患者中大量可能造成疾病易感性的基因突變和特殊的表觀遺傳模式，AIS病因?qū)W的基因相關(guān)學(xué)說也因此得到發(fā)展和充實。

GWAS 研究的原理是通過在全基因組上的對照或相關(guān)性分析，對患病群體中大量的單核苷酸多態(tài)性位點（single nucleotide polymorphism，SNP）進(jìn)行篩選，最終確定和疾病相關(guān)的點突變位點。通過GWAS研究，目前已有大量與AIS 相關(guān)的SNP 得到確認(rèn)，并在不同人群中得到驗證，這些SNP常位于一些功能性的基因片段附近，如LBX1、GPR126、BCL2、PAX3和AJAP1基因等[7]。舉例來說，已有大量文獻(xiàn)證實LBX1基因附近存在著與AIS 發(fā)病相關(guān)的多個基因突變位點，如rs11190870、rs625039 和rs11598564 位點的變異。從功能上來說，LBX1基因的異常表達(dá)既可能造成肌肉前體細(xì)胞的移行、分化、增生異常，也可能造成軀體感覺神經(jīng)元的發(fā)育異常，從而影響軀體運動和姿態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致脊柱側(cè)凸的發(fā)生和發(fā)展[8]。值得關(guān)注的是許多此方面研究的研究對象是東亞地區(qū)，特別是來自日本和中國的AIS 患者。2013 年，Kou 等[9]通過對部分日本、祖先為中國漢族或歐洲人的AIS患者的GWAS 分析發(fā)現(xiàn)GPR126基因中存在著可能與AIS 發(fā)病高度相關(guān)的單核苷酸突變位點rs6570507。在這之后，其他AIS 患者GPR126基因的點突變位點如rs7774095、rs7755109 等與AIS 的高易感性之間的關(guān)系被陸續(xù)證實[10]。這些GPR126的突變位點對患者造成的影響似乎不盡相同，其中Liu 等發(fā)現(xiàn)不同AIS的PUMC 亞型可能對應(yīng)著不同的GPR126點突變[11]。從致病機(jī)制來看，GPR126的過表達(dá)可能造成脊柱的骨化出現(xiàn)異常，早期學(xué)者發(fā)現(xiàn)敲除GPR126的斑馬魚的脊柱骨化會發(fā)生延遲，但Xu等[12]報道敲除GPR126基因可以加速人間充質(zhì)干細(xì)胞的骨化速度，且AIS患者椎體的凸側(cè)GPR126基因的表達(dá)水平較凹側(cè)更高。相關(guān)機(jī)制還待進(jìn)一步明晰。

在表觀遺傳學(xué)方面，目前AIS病因?qū)W研究的思路在于找到AIS 患者各類細(xì)胞中的差異DNA 甲基化區(qū)域（differential methylated region，DMR）和非編碼RNA（noncoding RNA，ncRNA）的表達(dá)異常，并結(jié)合分子機(jī)制對AIS 患者體內(nèi)出現(xiàn)的某些變化做出解釋。已有大量研究通過對AIS患者的成骨細(xì)胞樣本、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞樣本、血液樣本，甚至纖維環(huán)樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)它們在表觀遺傳層面存在著特殊的改變。這些表觀遺傳學(xué)上的變化可通過Wnt/β-catenin信號通路、PI3K-Akt 信號通路、MAKP 信號通路造成骨代謝的異常、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖分化的異常、成骨-破骨細(xì)胞之間的失衡[13]。

AIS病因?qū)W的基因相關(guān)學(xué)說日益進(jìn)展，GWAS技術(shù)的應(yīng)用使學(xué)者們得以突破傳統(tǒng)的候選基因研究方法，從而在全基因組水平找到更多與AIS易感性密切相關(guān)的SNP。通過使用更加前沿的技術(shù)，還可以從更多更新的角度來發(fā)現(xiàn)AIS患者基因相關(guān)的變化，如拷貝數(shù)變異（copy number variations，CNV）[14]等。對于表觀遺傳學(xué)來說，AIS患者各類非編碼RNA對基因表達(dá)調(diào)控的相關(guān)研究將使學(xué)者們更好地理解基因表達(dá)差異、分子信號通路與AIS患者的具體表型之間的關(guān)系，從而更加系統(tǒng)地闡述AIS的發(fā)病機(jī)制。從另一個角度說，這些被深入研究過的基因突變位點或表觀遺傳學(xué)的特殊改變也將可能作為生物標(biāo)志物更好地幫助脊柱外科醫(yī)師對AIS做出診斷，從而給予患者更精準(zhǔn)的治療。

2 激素與代謝學(xué)說

在人體中大量不同種類的激素共同調(diào)控著機(jī)體的生長發(fā)育和代謝，青少年在青春期時處于生長發(fā)育的第二個高峰期，機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生劇烈的變化。此時任何激素水平的變化、細(xì)胞對激素反應(yīng)性的異常、信號通路的異常都有可能影響人體的生長發(fā)育和代謝。若能將AIS 患者獨有的激素相關(guān)異常和生長發(fā)育及代謝異常聯(lián)系起來，則有可能解釋AIS的發(fā)病機(jī)制。早在1988 年，Cheng 等[15]就曾報道AIS 患者的腰椎及股骨近端骨密度較正常對照較低，這種骨密度偏低的情況常出現(xiàn)于12 歲之前，并可能持續(xù)至14 歲，這說明可能在側(cè)凸出現(xiàn)之前，AIS 患者就已經(jīng)出現(xiàn)了低骨密度的情況。在其他脊柱畸形，比如舒爾曼?。⊿cheuermann disease）中，低骨密度可能會造成椎體的楔變，從而引起脊柱整體的形變，可以推測低骨密度很可能與AIS 的發(fā)病密切相關(guān)。2005 年Hung 等[16]就曾報道骨質(zhì)疏松是AIS 患者側(cè)凸進(jìn)展的獨立危險因素。AIS 患者出現(xiàn)低骨量或骨質(zhì)疏松則意味著患者體內(nèi)的骨代謝存在異常。生長激素、性激素、褪黑素、瘦素等多種激素都參與到骨代謝之中，目前大量研究從各種角度闡述了激素相關(guān)異常與AIS 患者骨代謝異常之間的關(guān)系和其中的可能機(jī)制，激素相關(guān)異常造成的骨密度降低可能是AIS發(fā)病機(jī)制的核心內(nèi)容之一。

2.1 褪黑素

褪黑素（melatonin）是由松果體分泌的激素，除了調(diào)整人的晝夜節(jié)律外，褪黑素還參與骨代謝。目前已有多個層面的研究表明褪黑素的相關(guān)異?？赡茉贏IS 的發(fā)病中起到重要作用。早在1959 年，Thillard等便發(fā)現(xiàn)切除松果體后的雞出現(xiàn)了脊柱側(cè)凸，后來松果體切除的動物模型進(jìn)一步拓展，人們陸續(xù)在切除松果體后的鼠、兔和大西洋鮭魚中發(fā)現(xiàn)了脊柱側(cè)凸，其中一些側(cè)凸與AIS的側(cè)凸相似[17]。但是，在AIS患者中，血清中的褪黑素水平變化仍存爭議，部分研究發(fā)現(xiàn)AIS患者血清褪黑素水平偏低[18]，但也有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)育成熟且側(cè)凸嚴(yán)重的AIS 患者的褪黑素水平與正常對照相比區(qū)別不大[19]，還有學(xué)者認(rèn)為褪黑素分泌的節(jié)律異常是導(dǎo)致骨代謝異常，進(jìn)而造成疾病的原因[20]。在基因?qū)用嫔希壳耙呀?jīng)發(fā)現(xiàn)AIS患者與褪黑素作用相關(guān)的MT2、TPH1[21-23]等基因存在點突變位點，可能是導(dǎo)致AIS 易感和發(fā)病的原因。在細(xì)胞層面，Man 等[24]認(rèn)為AIS 患者的成骨細(xì)胞對褪黑素的反應(yīng)性下降。除此之外，也有學(xué)者對褪黑素替代療法對骨代謝異常的治療性作用進(jìn)行了研究，并取得了一定成果[25]。未來是否能應(yīng)用于早期存在骨量減低或骨質(zhì)疏松的AIS患者還有待進(jìn)一步研究?？傊?，褪黑素相關(guān)異常是AIS病因?qū)W中重要的研究方向。

2.2 瘦素

瘦素（leptin）在AIS 的發(fā)病中也起到一定的作用。文獻(xiàn)曾報道AIS 患者BMI 偏低且存在骨代謝異常[26]，而瘦素既參與機(jī)體的能量代謝，又可參與調(diào)控骨代謝，因此學(xué)者們對瘦素與AIS的關(guān)系進(jìn)行了調(diào)查研究并取得了一定成果。2007 年，Qiu 等[27]報道AIS患者血液中的瘦素水平偏低。但2020 年Bae 等[28]經(jīng)過薈萃分析認(rèn)為AIS 患者的血瘦素水平較對照組無顯著差異，但血液中可溶性瘦素受體（soluble leptin receptor，sOB-R）水平顯著升高。Burwell 等[29]在2008年曾提出高中樞瘦素活性和低外周瘦素水平從兩個不同方面造成了AIS 的發(fā)生發(fā)展的觀點。所謂的高中樞瘦素活性指的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括下丘腦，對于瘦素的反應(yīng)性和利用度增高。sOB-R 可以與血液中的瘦素結(jié)合并起到保護(hù)作用，同時可以促進(jìn)瘦素通過血腦屏障，高sOB-R水平可提高中樞瘦素水平，進(jìn)而通過影響各種下丘腦軸干擾骨代謝和人體的生長發(fā)育，進(jìn)而導(dǎo)致AIS 的發(fā)生發(fā)展[30]。吳濤等[31]報道在提高鼠的中樞瘦素水平后，其脊柱側(cè)凸的程度加重。低外周血瘦素水平則可能直接對參與成骨過程的細(xì)胞造成影響。除此之外，也有研究發(fā)現(xiàn)AIS患者的間充質(zhì)干細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化出的成骨細(xì)胞瘦素受體水平下調(diào)，造成其對瘦素的反應(yīng)性下降，這可能也與AIS的發(fā)病相關(guān)[32]。

2.3 生長激素

生長激素（growth hormone）是調(diào)節(jié)人體生長發(fā)育的重要激素，可直接作用于骨骼，或通過IGF-1 間接作用于骨骼，誘導(dǎo)骨骼的生長。但盡管AIS患者有身高偏高且BMI較低的特點，目前卻還沒有足夠的證據(jù)證明生長激素對于AIS的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。一方面，對于AIS 患者體內(nèi)的生長激素水平究竟是偏高還是偏低仍存爭議[33]，另一方面，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了AIS 患者體內(nèi)存在著生長激素受體的基因多樣性，但其與脊柱側(cè)凸的關(guān)系仍未得到證實[34,35]。

2.4 其他激素

除了上述激素外，也有學(xué)者對雌激素（estrogen）、生長激素釋放肽（ghrelin）與AIS 發(fā)病之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。目前多數(shù)研究認(rèn)為AIS 患者外周血雌激素水平偏低，其可能通過整體調(diào)節(jié)骨代謝、直接作用于成骨細(xì)胞、推遲月經(jīng)初潮年齡延長脊柱生長易損期等多種機(jī)制造成AIS的發(fā)生發(fā)展[36]。Sales de Gauzy和Yu等均報道AIS患者血清生長激素釋放肽水平偏高，且可能與AIS 側(cè)凸進(jìn)展相關(guān)[37,38]。Liang 等[39]報道其機(jī)制可能是由于高血清生長激素釋放肽水平可以通過ERK/STAT3通路促進(jìn)軟骨特異性基因的表達(dá)和軟骨細(xì)胞的增生，進(jìn)而影響骨骼的發(fā)育。

從激素相關(guān)AIS病因?qū)W的研究歷史可以看出，相關(guān)研究可以從疾病的臨床表現(xiàn)出發(fā)，探究和臨床表現(xiàn)相關(guān)的激素異常，對AIS患者體內(nèi)外周血或局部的激素水平、激素受體水平、激素及激素受體的基因多態(tài)性、細(xì)胞對激素反應(yīng)性的變化進(jìn)行研究以尋找證據(jù)，同時也可以進(jìn)行體外實驗、建立動物模型對假說進(jìn)行驗證。另一方面，雖然骨代謝異常是AIS病因?qū)W的核心內(nèi)容之一，但并不是AIS患者所有和骨代謝相關(guān)的激素都存在異常，所以在進(jìn)行此方面研究時更應(yīng)該力求全面、客觀、科學(xué)的證據(jù)。

3 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞學(xué)說

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BM-MSC）可分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，在人體骨形成過程起著重要的作用。BMMSC 增生、分化的異?？梢砸鸸切纬苫蚬谴x的異常。針對AIS患者整體骨量偏低的特點，我們團(tuán)隊將AIS 的病因?qū)W研究方向聚焦于患者BM-MSC 細(xì)胞的異常特性，經(jīng)過15 年的系列研究，在蛋白質(zhì)組學(xué)、基因表達(dá)差異、miRNA和長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）等不同層面尋找到了大量關(guān)于AIS患者BM-MSC存在特異性改變的確鑿證據(jù)，這些改變可以直接或間接影響到BM-MSCs 細(xì)胞的活性，進(jìn)而引起患者骨質(zhì)疏松等異常，因此被認(rèn)為可能是造成AIS發(fā)生和發(fā)展的重要原因。

在蛋白質(zhì)組學(xué)層面，本團(tuán)隊[40]在2011年報道AIS患者BM-MSC細(xì)胞中存在著25種與正常對照相比表達(dá)出現(xiàn)顯著變化的蛋白質(zhì)，其中部分蛋白質(zhì)和骨代謝密切相關(guān)，表達(dá)上調(diào)的蛋白主要是丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2），而表達(dá)下調(diào)的蛋白包括膜聯(lián)蛋白A2（annexin A2）、β肌動蛋白、γ肌動蛋白和熱休克蛋白27（heat shock 27 kDa protein，HSP27），這些蛋白質(zhì)表達(dá)的異?？梢栽斐葿M-MSC 細(xì)胞成骨分化能力的減弱，進(jìn)而影響骨形成。

在基因?qū)用妫緢F(tuán)隊[41]在2016年對AIS患者BMMSC 細(xì)胞中與正常對照相比差異表達(dá)的基因進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)1027種差異表達(dá)的基因，其中AIS 患者的BM-MSCs細(xì)胞中551種基因表達(dá)上調(diào)，476種基因表達(dá)下調(diào)，24 種基因表達(dá)變化最為顯著，其中包括SPRY4基因。經(jīng)過基因功能分析及信號通路分析，發(fā)現(xiàn)這些基因表達(dá)的改變主要通過MAPK、PI3K-Akt、PPAR 等通路影響B(tài)M-MSC 細(xì)胞的成骨分化能力。后續(xù)研究中，Li 等[42]發(fā)現(xiàn)AIS 患者SPRY4基因表達(dá)的下調(diào)降低了細(xì)胞的成骨分化能力，SPRY4基因的表達(dá)和褪黑素的作用之間可能存在相互促進(jìn)的關(guān)系，高褪黑素水平可以促進(jìn)SPRY4的表達(dá)，同時SPRY4的高表達(dá)也可以通過MEK-ERK1/2通路促進(jìn)細(xì)胞對褪黑素的反應(yīng)性，進(jìn)而增強(qiáng)BM-MSC 細(xì)胞的成骨分化能力，而在AIS 患者中則相反，BM-MSC 細(xì)胞的成骨分化能力被減弱，進(jìn)而影響骨形成。

在lncRNA層面，通過基因芯片技術(shù)，本團(tuán)隊[43]發(fā)現(xiàn)AIS 患者BM-MSC 細(xì)胞中1483 種差異表達(dá)的ln?cRNA。其中編號為ENST00000453347 的lncRNA 被認(rèn)為在AIS患者的BM-MSC細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)最顯著，并被命名為lncAIS，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)lncAIS 通過與NF90 蛋白結(jié)合，共同促進(jìn)HOXD8 mRNA 的穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)RUNX2基因的表達(dá)，而RUNX2基因與BMMSCs 細(xì)胞的成骨分化能力關(guān)系密切，lncAIS 表達(dá)的下調(diào)通過此通路抑制了AIS 患者BM-MSC 細(xì)胞的成骨分化能力，進(jìn)而造成骨質(zhì)的異常（圖1）。

圖1 lncAIS在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中的功能

在miRNA 層面，本團(tuán)隊[44]報道了AIS 患者BMMSC 細(xì)胞中54 種差異表達(dá)的miRNA，其中大量miR?NA 的差異表達(dá)與上文中基因的差異表達(dá)相吻合，進(jìn)一步闡明了基因表達(dá)差異的可能原因。

現(xiàn)有研究提示AIS 患者的BM-MSC 確實存在基因表達(dá)的異常，另一方面，對SPRY4基因和褪黑素相互關(guān)系的研究也成功地在分屬不同類型的AIS 病因?qū)W說之間搭建了有力的橋梁，同時，還尚有大量表達(dá)異常的基因、miRNA 和lncRNA 的具體致病機(jī)制未被深入研究。北京協(xié)和醫(yī)院的BM-MSC 相關(guān)研究既為AIS病因?qū)W研究提供了新思路，又加強(qiáng)了既往不同研究假說之間的關(guān)聯(lián)性，未來更多的此類研究可能會進(jìn)一步擴(kuò)大該學(xué)說的影響力。

4 生物力學(xué)學(xué)說

AIS 患者側(cè)凸的形態(tài)有著鮮明的特點，許多AIS患者存在右側(cè)胸彎伴胸段脊柱后凸的減少，F(xiàn)raser等[45]在2021年總結(jié)了AIS患者的椎體形態(tài)學(xué)特點，其包括朝向凸側(cè)的楔變、前部過度生長以及軸向旋轉(zhuǎn)，這些形態(tài)學(xué)變化側(cè)面體現(xiàn)出了脊柱生物力學(xué)的改變，這也可能是造成AIS 發(fā)生發(fā)展的原因。總體來看，AIS生物力學(xué)相關(guān)病因?qū)W的核心理論是椎體旋轉(zhuǎn)，而其最重要的發(fā)生機(jī)制則可能是椎體前柱相對過度生長（relative anterior spinal overgrowth，RASO）[46]。各種尚未明確的原因，包括椎體膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)成骨失衡，造成的椎體前柱結(jié)構(gòu)相對過度生長首先形成脊柱相對前凸，在相對前凸達(dá)到一定程度之后，椎體前后方軟組織和骨結(jié)構(gòu)等將不可避免地對其進(jìn)行限制，引起椎體的旋轉(zhuǎn)，并最終造成側(cè)凸的發(fā)生，同時，其他導(dǎo)致椎體旋轉(zhuǎn)的原因也可以引起AIS的發(fā)生發(fā)展。大量文獻(xiàn)在脊柱和非脊柱層面上觀察到了可能導(dǎo)致AIS 患者出現(xiàn)RASO 和椎體旋轉(zhuǎn)的原因，并從大體或電腦模擬的力學(xué)模型、骨形成機(jī)制等多方面入手進(jìn)一步闡述AIS發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。

在脊柱方面，早期脊柱-脊髓的發(fā)育不匹配可能導(dǎo)致后方脊柱結(jié)構(gòu)受到拴系，進(jìn)而造成后方結(jié)構(gòu)發(fā)育延緩，引起RASO[47]；另一方面，在青春期這種后方脊髓對脊柱的拴系可能會造成椎體后傾，進(jìn)而形成背側(cè)的剪切力，造成椎體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，椎體可能因此出現(xiàn)旋轉(zhuǎn)[48]。除此之外，還有學(xué)者觀察到AIS患者椎間盤的楔變和增厚[49]，它們均可能造成脊柱力學(xué)不穩(wěn)定、RASO，甚至椎體旋轉(zhuǎn)。

在非脊柱方面，椎體前方結(jié)構(gòu)的牽拉、雙側(cè)肋骨發(fā)育的不對稱性、胸骨柄和胸廓發(fā)育的不匹配、右利手造成的生物力學(xué)變化都有可能與AIS的發(fā)病相關(guān)，但目前還尚未明確其中的一些異常究竟是原發(fā)病因還是脊柱側(cè)凸后人體適應(yīng)性的繼發(fā)改變[50]。

AIS患者生物力學(xué)相關(guān)的異常既可以是造成AIS發(fā)病的原因，也可以是造成AIS進(jìn)展的原因。在疾病發(fā)生的早期，可能是內(nèi)源性的致病因素引起了脊柱生物力學(xué)的微妙異常，而在青春期人體進(jìn)入暴發(fā)式的生長發(fā)育階段時，這種力學(xué)異常被快速放大，并通過Hueter-Volkmann效應(yīng)、Wolff定律反作用于脊柱骨骼的生長發(fā)育，進(jìn)而造成AIS的發(fā)生和進(jìn)展。

5 神經(jīng)學(xué)說

目前，已有多項研究從腦和前庭系統(tǒng)等方面對AIS患者神經(jīng)系統(tǒng)的異常進(jìn)行調(diào)查研究，但結(jié)果仍存爭議；同時，神經(jīng)系統(tǒng)的改變究竟是原發(fā)還是繼發(fā)仍然值得進(jìn)一步研究。

對于腦異常與AIS 發(fā)病的相關(guān)研究主要集中在大腦、腦干和小腦的形態(tài)學(xué)異常。Shi 等[51]使用磁共振成像圖像和形態(tài)測量學(xué)研究發(fā)現(xiàn)左胸彎型AIS 患者胼胝體及左側(cè)內(nèi)囊白質(zhì)密度降低。此外，Wang等[52]發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，AIS 患者的局灶性皮質(zhì)厚度在涉及運動和前庭功能以及物體識別的區(qū)域有顯著差異，以上研究提示大腦異常參與AIS的發(fā)病機(jī)制。腦干方面，Geissele等[53]發(fā)現(xiàn)在AIS患者中存在腦橋腹側(cè)或皮質(zhì)脊髓束區(qū)域的髓質(zhì)不對稱，表明腦干可能參與AIS 病因或發(fā)病機(jī)制。小腦方面，Cheng等[54]發(fā)現(xiàn)17.9%的AIS患者小腦扁桃體的下端會低于枕骨大孔線，但也有研究得到了陰性結(jié)果[55]。

前庭系統(tǒng)對于軀體姿態(tài)控制起著重要的作用。雖然姿勢異常與脊柱側(cè)凸的因果關(guān)系尚無定論，但研究了解控制人類姿勢、軀體及椎旁肌肉力量平衡的原因，對于探索脊柱側(cè)凸的發(fā)病原因及機(jī)制有重要的意義。身體的姿勢平衡是由眼球、前庭系統(tǒng)和本體感覺傳入神經(jīng)等所共同協(xié)調(diào)控制的。Byl等[56]報道了AIS患者的姿勢不平衡，并推測前庭系統(tǒng)不對稱導(dǎo)致椎旁肌張力不對稱的升高可能與AIS 的發(fā)病有關(guān)。王善松等[57]發(fā)現(xiàn)AIS患者在聯(lián)合測試視覺、本體感覺及評估空間位置覺方面比健康對照組反應(yīng)遲鈍。由此可見，前庭系統(tǒng)異常介導(dǎo)的姿勢控制障礙可能與AIS的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

6 環(huán)境學(xué)說

目前，對于環(huán)境相關(guān)因素引起AIS發(fā)病的機(jī)制還尚未明確，但有部分學(xué)者對其進(jìn)行了探索。Ji等[58]回顧性研究了1997～2009 年中國三個地區(qū)的9998 例患者，這三個地區(qū)硒含量不同，結(jié)果證實環(huán)境中高硒含量是特發(fā)性脊柱側(cè)凸的危險因素之一，并推測脊柱過度生長和脊髓異步生長效應(yīng)是環(huán)境中高硒導(dǎo)致脊柱側(cè)凸的關(guān)鍵因素。McMaster 等[59]觀察發(fā)現(xiàn)，83%在室內(nèi)溫水游泳池游泳的正常青少年出現(xiàn)棘突不對稱，且嬰兒也有類似情況。

7 總結(jié)

AIS是一種多病因的疾病。目前AIS的病因?qū)W說基本可以分類為基因相關(guān)學(xué)說、激素與代謝學(xué)說、生物力學(xué)學(xué)說、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞學(xué)說、神經(jīng)學(xué)說和環(huán)境學(xué)說。這些學(xué)說之間并非相互獨立，更像是從各個不同的層面或方向?qū)IS 患者體內(nèi)發(fā)生的各種變化進(jìn)行闡述和解釋。值得注意的是，近年北京協(xié)和醫(yī)院骨科團(tuán)隊的BM-MSC 相關(guān)研究在進(jìn)入學(xué)界視野后引起了國際同行的關(guān)注，由此可以推測，后續(xù)的AIS 病因?qū)W研究方向可能會隨著科技的發(fā)展得到創(chuàng)新。整體上看，未來學(xué)者對于AIS病因?qū)W的認(rèn)識或許會出現(xiàn)兩種不同的模式，一方面，跨界的研究可能會將既往的知識學(xué)說體系進(jìn)一步整合，從而描繪出一個完整而統(tǒng)一的AIS 病因?qū)W圖譜；另一方面，經(jīng)過深入研究后，學(xué)者們可能會逐步歸納出新的病因明確的側(cè)凸類型。在AIS 病因?qū)W研究獲得階段性的成果之后，相對應(yīng)的非手術(shù)診療方案將可能得到進(jìn)一步的發(fā)展，從而在根本上減少AIS患者的病痛。